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2026年3月20日，生命科学与技术学院刘剑峰团队在Nature杂志子刊 Nature Communications 杂志发表题为“ Functional and structural basis of a negative allostery within GABA B hetero-tetramers ”的研究论文，证实了神经元中存在GABA B 四聚体，并阐明了其与人类健康的相关性
神经递质γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，能够通过代谢型GABAB受体介导慢速而长时间的响应，参与学习、记忆和突触信号传递等重要的生理进程。GABAB是第一个被发现的G蛋白偶联受体（GPCR）异源二聚体，由GB1和GB2两个亚基组成，每个亚基分别由胞外区，七次跨膜区构成，其介导的GABA系统功能紊乱与许多神经疾病有关，如焦虑、抑郁、癫痫、自闭症、药物成瘾和精神分裂症等，是重要的药物靶点。针对GABAB的上市药物只有激动剂巴氯芬（Baclofen）。刘剑峰团队长期从事GABAB受体的生理学和药理学研究：率先解析了不同状态下GABAB异源二聚体的结构（Cell Research，2020)，阐明了受体的激活机制，发现新的GABAB受体新的变构结合位点（eLife，2021），揭示了人源（Nature，2021）和果蝇（Advanced Science，2025）GABAB偶联G蛋白的新范式，发现GABAB还能够激活G13蛋白通路（Science Signaling，2021）。除此之外还证明了GABAB可被牵引力、剪切应力等机械力以不依赖GABA的方式激活（Nature Communications，2025），丰富了GPCR二聚体激活理论。GABAB并非仅以异源二聚体形式存在，还可形成更复杂的异源四聚体。刘剑峰团队前期研究发现相邻两个GABAB异源二聚体通过GB1亚基形成稳定存在的异源多聚体，并发现相邻GB1亚基之间作用界面分别为TM4和TM6，受体在激活过程中界面转动形成TM4/TM5界面（Nature Communications，2019）。然而，尽管已经观察到GABAB可以形成异源寡聚体，但是这种异源寡聚体的构象变化仍不明确。这种寡聚体的形成可能赋予受体更加精细的调控机制。
2026年3月20日，生命科学与技术学院刘剑峰团队在Nature杂志子刊Nature Communications杂志发表题为“Functional and structural basis of a negative allostery within GABAB hetero-tetramers”的研究论文，证实了神经元中存在GABAB四聚体，并阐明了其与人类健康的相关性。解析了GABAB异源四聚体高分辨率结构，发现该复合物内两个二聚体以不对称的方式相互作用，揭示了全新的GPCR寡聚体负向协同调控机制，这也是世界上第一次解析的GPCR四聚体结构。
在这项研究中，刘剑峰团队研发出特意结合不同GABAB亚基的纳米抗体，并利用这些抗体获得了GABAB异源四聚体在静息状态下的结构。冷冻电镜结构显示，四聚体内两个二聚体以一种不对称的方式结合，其中一个二聚体的激活位点被另一个二聚体“卡住”，从而无法被激活。这种结构安排相当于内置的“自我刹车”机制，维持受体的静息状态。此外，来自一个二聚体的GB1与来自另一个二聚体的GB2之间的跨膜结构域形成对称界面，构成了菱形结构，从而使两个异二聚体都能被别构激动剂完全激活。进一步研究发现与神经发育迟缓、癫痫等相关的基因突变恰好位于四聚体相互作用界面上，这些突变会破坏四聚体形成或功能，暗示该高级结构对正常脑功能至关重要，支持了GABAB异源寡聚体在生理和病理功能上的相关性。
该研究为GPCR的信号调控提供了全新的认知框架：受体不仅能以二聚体形式工作，还能形成寡聚体，且寡聚体内部不同单元之间可通过别构效应相互制约。这一发现将打开GPCR药物研发的新大门，通过开发靶向GPCR四聚体界面的新型药物，特异性地增强或抑制GPCR功能，为治疗疾病提供更精准的策略。
华中科技大学生命学院博士后申仓松、博士生丁洪扬和副研究员许婵娟为该论文共同第一作者，刘剑峰教授和浙江大学张岩教授，广州健康研究院何俊研究员，法国功能基因组研究所Pin JP研究员为共同通讯作者。该研究工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金项目的支持。
图：GABAB四聚体和二聚体激活调控模式对比图
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