多发性骨髓瘤（MM）是一种由浆细胞异常克隆增殖引起的恶性血液系统疾病，其特征是高度异质性、频繁复发和持续无法治愈[1]，[2]。近年来，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体在内的治疗进展显著延长了患者的生存期。然而，大多数患者最终会复发并产生药物耐药性[3]。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗，已在急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤中显示出持久的效果[4]，[5]。在MM中，靶向BCMA的CAR-T细胞可以在部分患者中诱导深度临床反应，但缓解持续时间仍然有限，复发率仍然很高[6]，[7]。越来越多的证据表明，CAR-T细胞在体内会经历功能耗竭和凋亡，导致扩增和持久性不足，从而影响抗肿瘤效果并限制了其更广泛的临床应用[8]，[9]，[10]。因此，增强CAR-T细胞的持久性和功能维持已成为一个重要的科学和临床挑战。
肿瘤免疫微环境是CAR-T疗效的关键决定因素[11]。MM骨髓中含有大量的免疫抑制细胞，包括调节性T细胞（Tregs）和髓系来源的抑制细胞（MDSCs），而效应T细胞（TEFFs）经常表现出耗竭表型，并高表达PD-1、TIM-3和LAG-3等抑制性受体[12]，[13]。这些免疫抑制特性共同损害了CAR-T细胞的细胞毒性和持久性[14]。越来越多的证据表明，CAR-T疗法的长期疗效与其细胞亚群组成密切相关[15]。特别是类干细胞记忆T细胞（TSCM）和中央记忆T细胞（TCM）表现出强大的自我更新能力和长期存活能力，从而支持持久的免疫监视[16]，[17]。相比之下，尽管TEFFs具有强大的细胞毒性，但它们寿命较短且极易耗竭[18]。综上所述，诱导CAR-T细胞向记忆表型分化并重塑免疫微环境是提高治疗反应持久性的有效策略。
传统的药物治疗常常面临肿瘤微环境复杂性和缺氧诱导的药物耐药性所带来的挑战。相比之下，缺氧响应型纳米凝胶可以通过特定机制精确靶向肿瘤区域，从而克服非特异性药物扩散的问题，同时降低全身毒性[19]，[20]。此外，将自愈特性和高机械稳定性结合到纳米凝胶材料中可以实现持续的药物释放，使治疗有效的药物浓度在肿瘤组织中维持较长时间[21]。可以得出结论，纳米凝胶在当前研究中受到广泛关注，主要是因为它们可以通过功能化表面修饰（如与抗体、配体或小分子药物的结合）以及通过增强渗透性和保留（EPR）效应实现有效的肿瘤组织积累。如何进一步提高其靶向特异性仍然是正在进行的研究的核心焦点。
在分子水平上，转录因子FOXO1是T细胞记忆分化和功能维持的核心调节因子[22]。通过转录调控BCL6和IL7R等基因，FOXO1促进了T细胞向记忆表型的分化，从而延长了抗肿瘤活性[23]，[24]。同时，IL-15及其工程衍生物显示出增强T细胞和自然杀伤（NK）细胞功能的强大潜力，IL-15超激动剂N-803表现出强大的免疫刺激作用[25]，[26]，[27]。N-803通过将IL-15突变体与IL-15Rα-Fc融合蛋白结合，显著延长了IL-15的体内半衰期并增强了其生物活性[25]，[28]。在IL-15受体结合后，PI3K/Akt通路的激活导致FOXO1磷酸化并核转位，从而调节NK细胞相关的基因表达，最终增强NK细胞的募集和细胞毒性功能[25]。然而，N-803的临床应用受到药代动力学不佳和全身毒性的限制。近年来，纳米药物递送系统已广泛应用于肿瘤免疫治疗。缺氧响应型纳米凝胶（NGs）利用肿瘤特定的微环境特征实现靶向递送和可控药物释放，而表面抗体修饰允许双重靶向，以提高特异性和治疗效果[29]，[30]。因此，将FOXO1通路调节与先进纳米材料结合可能为CAR-T疗法的有限持久性问题提供新的解决方案。
本研究的主要目标是开发并验证一种创新策略，以增强CAR-T细胞在MM治疗中的持久性和抗耗竭能力。具体来说，我们旨在通过调节FOXO1信号通路来重新编程CAR-T细胞记忆，从而延长体内存活期并增强抗肿瘤效果。同时，我们试图通过促进NK细胞募集和限制免疫抑制细胞的浸润来重塑肿瘤免疫微环境，通过互补机制实现免疫优化。从科学角度来看，这项工作进一步阐明了FOXO1在CAR-T细胞记忆分化中的关键作用，并揭示了其在免疫微环境重塑中的分子功能，为过继细胞治疗领域提供了重要的机制见解。临床上，这项研究提出了一种新的策略，以克服MM中CAR-T疗法的有限持久性，并强调了其在实体瘤中的更广泛转化潜力，为更精确和持久的免疫治疗方法奠定了基础。
