肝脏是实体恶性肿瘤的主要转移部位，特别是结直肠癌（CRC）、胰腺癌和黑色素瘤[1]。由于LM的高发病率、无症状进展和有限的治疗效果[1]，[2]，其临床管理仍然具有挑战性，这突显了明确驱动LM的分子机制并开发创新治疗策略的迫切需求。LM是一个复杂的过程，包括四个关键阶段：微血管期、前血管生成期、血管生成期和生长期[1]，涉及肿瘤细胞与LME成分（包括招募的宿主细胞，如免疫细胞、血小板）之间的动态相互作用[3]。虽然这些相互作用被认为是转移成功的关键介质，但它们仍未完全被阐明。
LME的稳态经常受到各种损伤的破坏，包括肝毒素、HBV/HCV感染、自身免疫性肝炎、酒精滥用和代谢功能障碍。此外，化疗和免疫疗法也可能导致肝脏损伤[4]，[5]。持续的肝脏损伤通常会进展为慢性肝病（CLD），其特征是肝脏纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌（HCC）[6]。CLD在全球范围内造成了巨大的且不断增长的健康负担[7]，尤其是在中国[8]。临床研究表明CLD与CRC之间存在强烈关联[9]，[10]，[11]，[12]，尽管也存在一些争议[13]，[14]。一项针对近1000名CRC患者的研究发现，肝脏纤维化是LM的一个预后指标[15]，[16]。此外，在197名患有结直肠肝转移（CRCLM）的患者中，<40%的肝脏纤维化是总体生存率和无进展生存率差的风险因素[17]。天冬氨酸氨基转移酶与血小板比率指数（APRI）是一种非侵入性的肝脏纤维化和非酒精性脂肪性肝炎筛查指标[18]，[19]，其与肝脏纤维化的严重程度相关。术前APRI升高与CRCLM患者较差的生存率和较高的早期复发率相关[20]。然而，肝脏纤维化影响LM发展的精确机制仍不清楚。此外，肝脏纤维化是否以及如何影响相关疗法的效果也尚未阐明。
肝脏纤维化的特征是肝实质内细胞外基质（ECM）的过度沉积，导致纤维化瘢痕形成。肝星形细胞（HSCs）在肝脏纤维化过程中起着关键作用[21]，[22]，这一过程受到先天性和适应性免疫系统的调节[23]。激活后，静息的HSCs（qHSCs）转变为aHSCs，后者是肌成纤维细胞（MFs）的主要来源[24]。这些MFs具有增殖能力，能够产生ECM以及具有免疫调节作用的可溶性因子[23]。HSCs的激活对转移具有双重影响。一方面，aHSCs释放的细胞因子和趋化因子有助于为DTCs建立促转移的微环境，而重塑的ECM则为血管外微转移提供了结构支架[25]。另一方面，aHSCs产生的I型胶原作为转移生长的屏障，抵消了这些细胞的其他促肿瘤特性[26]。因此，HSCs在LM中的作用是复杂的。在纤维化的肝脏中，关于aHSCs在LM中的影响知之甚少。
越来越多的证据表明，NK细胞介导的对DTCs的免疫监视是抵抗转移的关键宿主防御机制[27]，[28]。NK细胞通过直接细胞毒性识别并杀死肿瘤细胞[29]。此外，激活的NK细胞分泌多种促炎因子，包括干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、穿孔素和趋化因子，以调节免疫系统[30]，[31]。肝脏中含有体内最多的NK细胞[32]。一些研究表明NK细胞通过消除aHSCs来保护肝脏免受纤维化[33]，[34]，而其他研究则表明这种抗纤维化效应消失了[35]，甚至促进了肝脏纤维化[36]。最近的一项研究进一步揭示，肝脏损伤激活的HSCs抑制了NK细胞的增殖，从而促进了休眠肿瘤细胞的“唤醒”[37]。这些发现表明aHSCs和NK细胞之间存在动态相互作用，但LM期间这种相互作用的详细机制仍需进一步研究。
在这项研究中，我们探讨了肝脏纤维化对LM的影响及其潜在机制。我们证明了肝脏纤维化以aHSCs依赖性方式显著增强了DTCs在肝脏中的定植。机制研究表明，aHSCs产生的PGE2损害了NK细胞的免疫监视并促进了LM。条件性耗尽aHSCs或使用CLX药理抑制COX-2显著抑制了LM。重要的是，将CLX与基于anti-NKG2A的免疫疗法联合使用，增强了NK细胞的抗肿瘤功能并显著减弱了LM。因此，我们的数据揭示了aHSCs在LM中的重要作用，并表明aHSCs是LM治疗的有希望的目标。
