TIGIT激动作为一种抑制化脓性汗腺炎炎症的潜在治疗策略

化脓性汗腺炎(HS)是一种慢性炎症性皮肤病，治疗选择有限。针对其炎症机制，本研究探索了免疫检查点TIGIT的潜在治疗价值。研究发现HS病灶中TIGIT表达显著上调而其配体PVRL3下调，并通过离体外植体模型首次证实TIGIT激动可有效抑制IL-6等炎症因子产生。这为HS提供了新的治疗靶点和策略，具有重要临床转化意义。

想象一下，皮肤反复出现疼痛的结节、脓肿，形成迁延不愈的窦道和疤痕，这给患者带来巨大的身心痛苦——这就是化脓性汗腺炎(Hidradenitis Suppurativa, HS)的典型表现。作为一种慢性、复杂的炎症性皮肤病，HS的病因至今仍未完全阐明。目前认为，毛囊的免疫激活、持续的先天与适应性免疫细胞间的“对话”、以及由TNF、IL-1β、IL-17/IL-23等细胞因子驱动的炎症通路在其中扮演了关键角色。然而，当前的治疗方案疗效有限，迫切需要寻找能够从根源上调控持续性炎症的新靶点。

免疫检查点，本是机体防止免疫反应过度、保护自身组织的重要“刹车”系统。但当这个系统的信号通路发生紊乱时，就可能成为慢性炎症性疾病的“帮凶”。已有报道称，在癌症治疗中用于“松刹车”的免疫检查点抑制剂，有时反而会诱发或加重HS，这提示“增强刹车”或许是治疗这类炎症性疾病的新思路。TIGIT（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）是一种在活化的T细胞和自然杀伤（NK）细胞上表达的抑制性免疫检查点受体，它能抑制T细胞产生的TNF、IL-17、IFN-γ等促炎因子，并调节抗原提呈细胞的活性，而这些通路恰恰是HS免疫病理的核心。一个有趣的假设是：在HS的炎症微环境中，TIGIT这个“刹车”可能因为“踩”得不够（即未能被其配体充分激活）而功能不足，从而导致炎症失控。为此，研究人员开展了一项研究，系统评估了TIGIT及其配体在HS中的作用，并探索了激动TIGIT是否能成为一种有效的抗炎策略。这项研究已发表在《Frontiers in Immunology》期刊上。

为了回答上述问题，研究团队综合运用了多种技术手段。他们首先构建了包含52例HS病灶、9例破裂的毛囊囊肿和4例正常皮肤的组织芯片，通过免疫荧光和免疫组化分析了TIGIT及其配体PVR、PVRL3的表达水平。其次，他们分析了公开的RNA测序数据集（GSE175990），在转录组层面验证蛋白水平的发现。最关键的是，研究人员建立了一个离体HS外植体模型，从手术切除的新鲜HS病灶组织中获得样本，将其置于培养体系中，用于直接测试TIGIT激动抗体对炎症因子产生的功能性影响。研究中还使用了ELISA方法来定量检测培养上清中的细胞因子（如IL-6、IL-1β、MMP9）水平。

3.1 TIGIT在HS病灶组织中表达升高

通过组织芯片分析，研究人员发现，与破裂的毛囊囊肿和正常皮肤相比，HS病灶中TIGIT阳性的细胞比例显著增加。定量分析显示，HS中的TIGIT表达量约为正常皮肤的2.5倍，是破裂毛囊囊肿的5倍。然而，TIGIT的配体之一PVR的表达在各组间没有差异。这些结果表明，TIGIT在HS中的上调独立于其配体PVR的比例性增加，提示TIGIT的升高可能反映了慢性的、未被充分“刹车”的免疫激活状态。

3.2 TIGIT的配体PVRL3在HS中特异性减少

既然TIGIT需要与配体结合才能发挥抑制功能，研究人员进一步评估了另一个配体PVRL3。免疫组化结果显示，与对照组相比，HS中PVRL3阳性的细胞大约减少了两倍。对公开转录组数据的独立分析也证实，与健康皮肤相比，HS中PVRL3的转录本显著减少。这提示在HS中可能存在一种受体-配体失衡的状态：TIGIT受体升高，而其关键配体PVRL3却减少，这种“配体不足”可能削弱了TIGIT的抑制性检查点信号。

3.3 TIGIT阳性细胞群在HS中与RFC相比发生改变

通过对一部分样本进行CD8和TIGIT的共染色，研究人员发现，在TIGIT阳性的细胞中，同时表达CD8的细胞比例在HS中显著高于对照组。这提示HS中表达TIGIT的淋巴细胞亚群的相对构成发生了变化。不过，CD8⁺TIGIT⁺或CD8^-TIGIT⁺细胞的绝对数量在组间并无显著差异，表明主要变化在于细胞群体的分布而非绝对丰度。

3.4 TIGIT激动抑制HS外植体中的IL-6

研究人员建立了一个离体HS外植体培养模型来直接测试TIGIT激动能否调节炎症。他们首先使用糖皮质激素曲安奈德（Triamcinolone）作为阳性对照进行验证，结果证实该模型能可靠地检测到炎症反应的调节。随后，他们用TIGIT激动抗体处理外植体。实验发现，TIGIT激动处理在72小时后导致IL-6的产生出现适度但显著的下降，平均减少约1.6倍。尽管MMP9和IL-1β的绝对浓度在组间未显示统计学差异，但当分析其相对于IL-6的变化时，发现IL-6的降低与MMP9和IL-1β的降低呈强相关。这表明TIGIT的激活并非选择性调节IL-6，而是协同性地抑制了多个相互关联的炎症通路。

本研究首次确认了TIGIT是HS中一个功能相关的抑制性通路，并证明激动TIGIT能在人类病灶组织中抑制炎症细胞因子的产生。研究核心发现是HS中存在TIGIT受体与其配体PVRL3的表达失衡：TIGIT显著上调，而PVRL3却在蛋白和转录水平上均下调。这种“配体不足”可能导致TIGIT的抑制功能无法充分发挥，从而加剧炎症。通过离体外植体模型的功能性验证，研究证实使用TIGIT激动抗体可以显著降低IL-6的产生，并且这种抑制与MMP9、IL-1β的降低相关联，提示其对炎症网络具有协同调控作用。

这项研究的意义重大。它将组织层面的分析、转录组学验证和功能性扰动实验相结合，首次为TIGIT在HS中的作用提供了直接证据。这不仅加深了对HS免疫病理机制的理解，更重要的是，将TIGIT激动定位为一种极具潜力的新型治疗策略。与糖皮质激素等广谱免疫抑制剂相比，靶向TIGIT的通路特异性调节可能提供更精确的免疫调节，从而减少长期使用带来的副作用。该研究为开发针对HS的新型靶向疗法奠定了坚实的理论基础，并指明了未来的研究方向，包括剂量反应测试、配体恢复实验以及^{in vivo}（体内）模型的建立，以进一步明确TIGIT靶向干预在HS中的治疗潜力和最佳临床应用方案。