重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是全球致残的主要原因，严重影响生活质量与功能（世界卫生组织，2023年）。尽管在药物和非药物干预方面取得了进展，但仍有相当比例的患者持续出现症状，大约三分之一的人即使经过四次常规抗抑郁治疗仍未能达到缓解（Rush等人，2006年；Gaynes等人，2008年；Gaynes BN等人，2009年）。这种情况通常被称为难治性抑郁症（TRD）。TRD的持续存在凸显了对更有效、起效更快的治疗方法的迫切需求（Fava，2003年；Fekadu等人，2009a，2009b；Malhi等人，2005年）。
随着针对非单胺能通路的新药的出现，TRD的治疗方法发生了范式转变。其中，氯胺酮作为一种N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，因其快速的抗抑郁效果而受到关注，这一效果最早在21世纪初被报道（McIntyre等人，2021b）。与通常需要数周才能见效的单胺能抗抑郁药不同，氯胺酮可在几小时内显著减轻症状，即使在难治性病例中也是如此。基于这一证据，艾司氯胺酮（racemic ketamine的S-对映体）于2019年获得了美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准，可用于鼻内给药，作为TRD或伴有急性自杀意念或行为的MDD的增强疗法（FDA，2019年；EMA，2019年）。虽然鼻内艾司氯胺酮已成为公认的治疗选择，但也在探索和临床应用其他给药途径，如皮下注射，以可能提高便利性和可及性，进一步扩展该化合物的治疗用途（Delfino等人，2021年）。
氯胺酮和艾司氯胺酮的抗抑郁效果归因于与其传统单胺能抗抑郁药不同的作用机制。尽管确切的分子机制仍在研究中，但主要机制涉及NMDA受体的短暂拮抗，尤其是对γ-氨基丁酸（GABA）神经元的拮抗（Mathew和Zarate，2016年；Duman和Aghajanian，2012年；Duman等人，2016年；Gilbert和Zarate Jr.，2020年）。这种抑制作用导致关键脑区（包括前额叶皮层）的谷氨酸释放增加，进而激活α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体。AMPA受体激活的下游效应被认为涉及细胞内信号通路（如哺乳动物靶蛋白雷帕霉素（mTOR）通路）的激活，从而增加脑源性神经营养因子（BDNF）和其他突触蛋白的合成（Krystal等人，1994年；Mathew和Zarate，2016年）。这些分子变化促进了突触生成和参与抑郁病理生理学的皮层回路的突触可塑性恢复，从而逆转了压力引起的神经元萎缩（Kishimoto等人，2016年；Memon等人，2020年）。
尽管氯胺酮和艾司氯胺酮具有突破性的疗效，但在确定维持和优化其抗抑郁效果的策略方面仍存在关键未满足的需求（Papakostas，2020年）。由于临床复杂性和共病情况或残留症状，TRD患者经常需要同时使用多种药物。然而，这些新型谷氨酸能药物与常用精神药物之间的相互作用尚未完全了解，这对临床医生优化治疗方案和确保患者安全构成了重大挑战（McIntyre等人，2021b）。特别值得关注的是与苯二氮卓类药物、拉莫三嗪和锂盐的相互作用，这些药物常用于情绪障碍的管理。苯二氮卓类药物广泛用于治疗常与抑郁症共病的疾病。临床前和临床证据表明，同时使用苯二氮卓类药物可能会影响氯胺酮的抗抑郁效果，尽管研究结果并不一致。这种潜在的相互作用被认为是通过苯二氮卓类药物增强GABA能神经传递实现的，这可能会抵消氯胺酮NMDA受体拮抗作用最初引起的谷氨酸激增，从而干扰下游的突触生成效应（Ghaemi等人，2010年；Kumar等人，2021年；Wilkowska等人，2022年）。鉴于TRD中焦虑的高发率，理解这种相互作用对于临床决策至关重要。
拉莫三嗪是一种具有抗抑郁特性的抗惊厥药，常用于TRD的增强治疗，特别是在伴有双相特征的患者中。其作用机制涉及电压门控钠通道的阻断，从而稳定神经元膜并调节谷氨酸释放（Frye等人，2015年）。鉴于氯胺酮的谷氨酸能机制，拉莫三嗪和艾司氯胺酮之间存在潜在的药代动力学或药效学相互作用。虽然一些研究探讨了拉莫三嗪与外消旋氯胺酮的联合使用，但关于艾司氯胺酮的具体数据有限（Albott等人，2017年），因此需要进一步研究拉莫三嗪是否可能增强、减弱或对艾司氯胺酮的疗效没有显著影响。
锂盐是双相障碍的基石治疗手段，也是单相抑郁症的公认增强剂。其复杂的机制包括调节多种神经递质系统、第二信使通路和神经营养因子，其中一些与氯胺酮的作用有重叠或可能相互作用（Gilbert和Zarate Jr.，2020年）。例如，锂盐已被证明会影响谷氨酸能神经传递和神经可塑性。因此，了解同时使用锂盐对艾司氯胺酮抗抑郁反应的影响至关重要。
随着基于氯胺酮的疗法在临床上的广泛应用，越来越多的真实世界证据开始描述艾司氯胺酮在常规实践中的实施和效果。最近的研究探讨了自然环境下的临床有效性、安全性和反应的潜在调节因素，包括人口统计特征、自杀倾向和治疗背景（Di Vincenzo等人，2024年；Martiadis等人，2025年）。这些研究强调了了解患者水平和治疗相关变量如何影响艾司氯胺酮治疗效果的重要性。
尽管关于艾司氯胺酮的真实世界文献不断增多，但关于其与常用精神药物相互作用的具体证据仍然有限。这一知识空白对于优化治疗方案、确保患者安全以及最大化艾司氯胺酮在异质性TRD人群中的治疗效果至关重要。如果没有对这些相互作用的清晰理解，临床医生在管理多重用药时将面临不确定性，可能导致治疗效果不佳或可避免的不良事件。
本研究的主要目的是评估同时使用苯二氮卓类药物、拉莫三嗪和锂盐与难治性抑郁发作患者艾司氯胺酮抗抑郁疗效之间的关联。我们旨在评估这些药物是否改变了治疗期间的MADRS变化（图1）。
