神经退行性疾病的特征主要是蛋白质稳态的失调[1]。翻译后修饰（PTMs），如磷酸化、泛素化、乙酰化和SUMO化，通过调控蛋白质的加工和成熟过程在神经退行性疾病的发病机制中起关键作用[2]。异常的PTMs会导致蛋白质错误折叠和聚集，破坏细胞信号通路，进而引发神经元功能障碍、突触损伤和细胞死亡，从而推动阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病的病理进展[2, 3]。因此，介导蛋白质修饰的方法在国际上受到了新的药物发现研究的关注[4]。在各种PTMs中，泛素化是一种主要的修饰过程，它通过将泛素分子共价连接到底物蛋白质上来调控蛋白质的稳定性、定位和功能[5]。
UFMylation是一种在动物和植物中都存在的类似泛素的修饰途径，首次发现于2004年[6]。与主要通过K48连接的聚泛素链将蛋白质导向蛋白酶体进行降解的泛素不同，UFMylation通常不作为降解信号。相反，它通过与其他修饰途径竞争等方式间接调控蛋白质稳定性。这两种系统之间的动态平衡维持着细胞的蛋白质质量控制，而它们的失调与神经退行性疾病的发病密切相关。UFMylation涉及通过酶级联反应将Ubiquitin-Fold Modifier 1（UFM1）蛋白共价连接到目标底物上的特定赖氨酸残基上[7]。与被泛素化修饰的数千种底物相比，UFMylation的底物选择性较低，迄今为止仅鉴定出不到30个有效的靶点[8, 9]。UFMylation可以通过其目标蛋白质的功能调控影响多种细胞过程，包括内质网（ER）稳态、基因组稳定性、免疫反应、自噬和铁死亡[9]。除了在正常细胞生理中的已知作用外，异常的UFMylation还与多种疾病的发病机制相关。最新研究将UFMylation确定为神经退行性疾病的的关键因素，例如在AD中促进tau蛋白的病理变化，在PD中促进α-突触核蛋白（α-syn）的分泌，在ALS中靶向肌球蛋白-7（MYH7）[10, 11, 12]。然而，目前尚缺乏全面总结UFMylation失调与神经退行性疾病之间机制联系的综述。
本文综述了UFMylation的分子级联反应及其在维持细胞稳态中的关键功能，特别关注了UFMylation失调与多种神经退行性疾病之间的关联。我们还强调了针对UFMylation系统的治疗前景以及将这些发现转化为临床应用的未来方向。
