在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂（例如靶向程序性死亡受体-1及其配体PD-1/PD-L1的药物）已经彻底改变了包括非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌在内的多种恶性肿瘤的治疗格局。然而，一个残酷的现实是，许多患者要么对初始的免疫治疗无效（原发性耐药），要么在经历一段时间的获益后疾病复发（获得性耐药）。当这些患者用尽了含铂化疗和免疫治疗方案后，后续的治疗选择有限，预后通常很差。那么，能否找到一种方法，重新“点燃”或增强免疫系统对肿瘤的攻击，从而克服耐药呢？科学家们将目光投向了一个看似与免疫无关的细胞内部过程——DNA损伤修复。
DNA是生命的蓝图，而癌细胞因其快速的增殖和内在的基因组不稳定性，常常处于一种称为“复制应激”的状态，即DNA复制过程频繁受阻或停滞。细胞拥有一套精密的“维修工”系统来应对这种压力，即DNA损伤修复（DNA Damage Response, DDR）通路。ATR（共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关激酶）是其中的一个关键“指挥官”，它在感知到复制应激后被激活，负责协调细胞周期阻滞、稳定DNA复制叉并启动修复，以维持基因组的完整性。有趣的是，当癌细胞因基因突变（如ATM基因缺陷）等因素导致DDR功能存在缺陷时，它们会过度依赖像ATR这样的备用修复通路来生存，这为“合成致死”疗法提供了靶点。抑制ATR，会使本已“压力山大”的癌细胞DNA损伤雪上加霜，最终导致癌细胞死亡。
更重要的是，近年来的研究发现，DDR缺陷和复制应激不仅能直接杀死癌细胞，还能间接影响肿瘤免疫微环境。一方面，DDR缺陷会导致突变累积，产生更多能被免疫系统识别的新抗原；另一方面，受损的DNA片段泄漏到细胞质中，会激活cGAS-STING等天然免疫通路，引发炎症反应，这可能会使“冷”肿瘤（免疫细胞浸润少的肿瘤）转变为“热”肿瘤，从而增强对免疫检查点抑制剂的敏感性。因此，理论上一方面用ATR抑制剂“搅乱”癌细胞的DNA、增加其免疫原性并重塑肿瘤微环境，另一方面用PD-L1抑制剂（如durvalumab）解除免疫细胞的“刹车”，两者联用可能产生协同效应，为已对免疫疗法耐药的患者带来新的希望。
基于上述背景，一项多中心、模块化的I期临床研究（NCT02264678）启动了，旨在评估新型口服ATR抑制剂ceralasertib与免疫检查点抑制剂durvalumab联合治疗的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。本研究报告了该试验第3模块的结果，该模块专门针对既往接受过治疗的复发或转移性非小细胞肺癌或头颈部鳞状细胞癌患者。
研究人员用到以下几个关键技术方法：
本研究采用多中心、开放标签、剂量递增的I期临床研究设计。主要入组标准为年龄≥18岁、经组织学确诊的晚期复发/转移性NSCLC或HNSCC患者，且至少接受过一线治疗后疾病进展。研究采用“滚动六设计”进行剂量递增，探索了ceralasertib的不同剂量（80/160/240 mg 每日两次或320 mg 每日一次）和给药时长（每28天周期中给药7天或14天），联合固定剂量的durvalumab（1500 mg，每4周一次）。研究设定了专门的活检队列，在治疗前和治疗期间（Cycle 0 Day 5±1天）采集配对肿瘤样本，用于评估pRAD50等药效学生物标志物。安全性依据NCI CTCAE v4.03标准评估，疗效依据RECIST v1.1标准评估，并通过流式细胞术分析外周血免疫细胞亚群的变化。
研究结果
患者和治疗
在2016年1月至2021年4月期间，共有60名患者入组并接受了治疗，其中47名为NSCLC，13名为HNSCC。患者中位年龄为62岁，大多数（61.7%）接受过≥2线化疗。截至数据截止日（2022年2月21日），96.7%的患者已停止ceralasertib治疗，主要原因为疾病进展。
安全性
总体而言，联合治疗方案显示出可控的安全性。98.3%的患者发生了治疗期间出现的不良事件，51.7%的患者发生了≥3级TEAE。最常见的≥3级TEAE为血小板减少/血小板计数降低（18.3%）、贫血（15.0%）和下呼吸道感染（6.7%）。共有2例患者发生了剂量限制性毒性，均为血液学毒性（血小板减少、贫血、中性粒细胞减少）。没有发生与治疗相关的死亡。基于对所有安全性数据的评估，确定了II期推荐剂量为：durvalumab 1500 mg（第1天）联合ceralasertib 240 mg 每日两次（第15-28天），28天为一个周期。数据显示，两周的停药期足以让≥3级的血小板减少和中性粒细胞减少在下一周期治疗前恢复。
疗效
在所有患者中，客观缓解率为8.3%（5/60）。其中包含1例完全缓解（发生在NSCLC患者，缓解持续时间超过63.7个月且仍在持续）和4例部分缓解。疾病控制率（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）为60.0%。在所有患者中，中位无进展生存期为4.1个月，中位总生存期为15.1个月。在NSCLC亚组中，中位PFS为5.6个月，中位OS为15.1个月。应答显示出持久性，所有产生应答的NSCLC患者在12个月时均保持应答。
药代动力学
药代动力学分析显示，ceralasertib能被快速吸收，在所有剂量水平下，其8小时内的暴露量均高于抑制ATR靶点90%所需的IC90 值。与durvalumab联合给药不影响ceralasertib的暴露量，表明两者之间不存在显著的药物相互作用。稳态系统暴露在ceralasertib 240 mg每日两次的剂量下达最高。
药效学：配对肿瘤活检
在活检队列中，对14对可评估的配对肿瘤样本进行了pRAD50（磷酸化RAD50）免疫组化分析。pRAD50是ATR抑制后DNA损伤增加和ATM（共济失调毛细血管扩张突变基因）激活的下游标志物。结果显示，10/14（71.4%）的配对活检中观察到pRAD50水平升高，其中7例升高超过2倍，这证实了ceralasertib在肿瘤组织中实现了靶点结合，并引发了预期的DNA损伤反应生物学效应。
药效学：外周血免疫分析
对外周血免疫细胞的分析揭示了ceralasertib的免疫调节作用。在ceralasertib给药期间，循环单核细胞和增殖性CD8+ T细胞（CD8+ Ki67+ 细胞）的数量会暂时性下降，并在停药期恢复到基线水平。单核细胞的下降表现出剂量依赖性，在240 mg每日两次的剂量下最为明显。这些动态变化支持了间歇性给药方案，即允许在停药期免疫细胞恢复和重置，这可能有助于重塑肿瘤免疫微环境，使其对后续的PD-L1阻断更敏感。
结论与讨论
本I期研究第3模块的结果表明，ATR抑制剂ceralasertib联合PD-L1抑制剂durvalumab在既往治疗过的晚期NSCLC和HNSCC患者中具有可管理的安全性特征，并显示出初步的抗肿瘤活性信号。研究成功确定了RP2D，为后续临床开发奠定了基础。
讨论部分深入阐述了本研究发现的潜在意义。首先，安全性特征与ceralasertib和durvalumab各自已知的安全性一致，未出现新的安全信号。血液学毒性是主要关注点，但间歇性给药方案（用药两周、停药两周）被证明足以支持骨髓恢复。其次，尽管总体缓解率不高，但在NSCLC患者中观察到的持久缓解（包括一例持续超过5年的完全缓解）和优于历史对照（如多西他赛）的PFS和OS数据，提示该组合疗法具有临床潜力。尤其值得注意的是，大部分产生应答的患者未曾接受过免疫治疗，因此疗效的贡献来源需要谨慎解读。然而，随后的II期HUDSON研究在PD-(L)1治疗失败的NSCLC患者中，特别是ATM缺陷亚组中，观察到了更高的缓解率（ATM缺陷组ORR达26.1%），这为在生物标志物筛选人群中的应用提供了更强有力的依据。
本研究的药效学分析为联合疗法的机制提供了重要见解。肿瘤活检中pRAD50的升高直接证明了ceralasertib在肿瘤内实现了ATR抑制和导致了DNA损伤。外周血免疫监测数据则为临床前发现的机制提供了人体证据：间歇性ATR抑制可以动态调节循环中的免疫细胞，特别是消耗增殖性免疫细胞（如活化的T细胞和单核细胞），随后在停药期允许其恢复。这种“重置”效应被认为可以改善肿瘤微环境，耗尽耗竭的T细胞，为新的、功能更强的T细胞浸润创造条件，从而可能逆转免疫治疗的耐药性。
总之，这项研究首次在人体中系统评估了ceralasertib与durvalumab的联合应用，证实了其可行性，并揭示了该组合通过直接杀伤肿瘤细胞和间接调节免疫系统双重机制发挥作用的潜力。基于这些早期积极信号，更大型的III期临床试验LATIFY（NCT05450692）已经启动，旨在头对头比较ceralasertib联合durvalumab与标准化疗多西他赛，在经抗PD-(L)1和铂类药物治疗后进展的晚期NSCLC患者中的疗效。本研究为利用DDR抑制剂与免疫疗法联合以克服肿瘤耐药性这一新兴策略增添了关键性的一笔，相关成果已发表在《British Journal of Cancer》期刊上。
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