阿曼多·费雷尔（Armando Ferrer）| 卡拉·伊西斯·迪亚兹（Karla Isis Díaz）| 尤纳坦·梅德罗斯（Yonatan Mederos）| 贝伦·阿尔塔瓦（Belén Altava）| 桑蒂亚戈·V·路易斯（Santiago V. Luis）| 拉里塔扎·埃斯帕达（Laritza Espada）| 西尔维奥·库尼亚（Silvio Cunha）
将咪唑与氨基酸结合是一个有趣的合成挑战，因为每种氨基酸的结构都有其特殊性。本研究找到了一种吸引人且简单的（几乎“绿色”的）合成方法，用于制备与缬氨酸和苯丙氨酸这两种氨基酸结合的咪唑。傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和1H核磁共振（1HNMR）结果支持了这一合成路径。
咪唑是一种杂环化合物，多年来已被发现具有多种生物活性。
它们的活性非常多样，从抗真菌到抗菌都有涉及。这种重要的杂环结构存在于许多药物中，例如甲硝唑、尼莫拉唑、克霉唑、米康唑、甲巯咪唑、洛沙坦、尼佐芬酮、硫唑嘌呤、毛果芸香碱等。
其中一些咪唑结构在咪唑环的2位以及1位都有取代基，1位的吡咯氮上的氢被取代（见图1）。咪唑通过氨基酸组氨酸存在于体内，而一些天然生物活性化合物也是由其他氨基酸衍生而来的，文献中有许多相关例子。
尽管已有关于从氨基酸衍生咪唑的研究，但这些研究主要集中在合成结构较为简单的咪唑羧酸酯化合物上。
这些发现可能为合理设计同时含有氨基酸和咪唑片段的潜在药物或生物活性化合物提供灵感，因为目前的药物设计中很少包含这类结构。
我们的研究旨在将氨基酸引入咪唑环中，以期获得与先前报道的类似或更好的生物活性。
具体而言，本文提出的分子已被研究作为潜在的登革病毒NS3和NS5蛋白抑制剂。
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图1：一些含有1,2-取代咪唑环的已知药物。
这些新分子可以通过可行的、环保的合成路线获得。在这项研究中，我们合成了与苯丙氨酸、缬氨酸和丙氨酸等简单氨基酸结合的咪唑，证明了通过三步法将氨基酸引入咪唑环2位的可行性，与一步法相比更具优势。所选择的合成路线并不复杂：首先从苯甲酰和醛（如对硝基苯甲醛）开始，在乙酸铵和冰醋酸（同时作为溶剂和催化剂）的存在下进行反应。
咪唑环1位的氮来源取决于所使用的反应物（见图2）。当苯丙氨酸加入反应体系时，它会占据该位置，生成含有苯丙氨酸片段的咪唑（产率为54.9%），这一过程通过一步法完成。为了验证这一路线，我们也使用了缬氨酸（产率为30.5%）。
如果用芳香胺（如间甲苯胺）代替氨基酸，它也会占据该位置。这表明即使使用基础性较低的前体（如氨基酸和芳香胺），冰醋酸方法也能有效地生成四取代咪唑。
所提出的反应机制首先涉及乙酸铵的分解，产生氮源，随后醛的羰基发生质子化，引发亲核加成并伴随水的释放（见图3）。质子化的亚胺形成电子缺乏的sp²碳，可与氨基酸的氨基反应生成二胺，进而与苯甲酰反应生成咪唑，并释放两个水分子。
通过FT-IR和1H NMR分析证实了该合成路径的可行性，所有化合物均显示出预期的光谱特征。FT-IR谱中3461 cm⁻¹处出现宽峰，对应于与咪唑结合的氨基酸羧基；1705 cm⁻¹处出现峰，与羧基的存在相关。
1H NMR谱显示13.88 ppm处有单峰，可能对应于可与水交换的质子（来自苯丙氨酸中的羧基氢）。还检测到与脂肪族碳相连的氢峰，这些氢仅存在于苯丙氨酸中，因为分子的其余部分是芳香性的。
对于四取代咪唑，1H NMR谱中出现了三取代咪唑的特征峰；而当使用间甲苯胺时，3360和3206 cm⁻¹处出现了新的峰，对应于完全还原氮基后产生的氨基振动。
为了将氨基酸连接到咪唑2位，我们利用了铋化学方法将其选择性还原为胺基，转化效率为98%。这种还原后，咪唑可通过酰胺键与CBz保护的氨基酸偶联。脱保护可在后续步骤中使用H₂/Pd或HBr/CH₃COOH进行（转化效率为33%）。
通过分析FT-IR和1H NMR谱，确认了所有化合物的合成路径有效性及光谱特征。
概念构思：A. F. 和 S. V. L.；方法设计：A. F., Y. M. 和 L. E.；验证：S. C., S. V. L. 和 B. A.；形式分析：Y. M., K. I. D. 和 L. E.；初稿撰写：A. F.；审稿与编辑：A. F., S. C. 和 L. E.；可视化处理：A. F.；监督：S. C., S. V. L. 和 B. A. 所有作者均阅读并同意了最终发表的手稿版本。
无需要声明的利益冲突。
支持本文的数据已作为补充信息（SI）提供。更多信息请参见DOI：https://doi.org/10.1039/d6ra01206j。
