论文解读
在妇科恶性肿瘤领域，复发性子宫内膜癌和卵巢癌一直是临床治疗的难点。尽管手术和化疗等初始治疗能使多数患者获得缓解，但疾病复发后治疗选择有限，患者长期生存率低。近年来，靶向药物如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARP抑制剂，PARPi）在携带BRCA 突变或同源重组缺陷（HRD）的卵巢癌中显示出显著疗效，然而对于无此突变或耐药的患者，仍需探索新的治疗策略。同时，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路在多种癌症中异常激活，与肿瘤生存、增殖及治疗抵抗密切相关，尤其在子宫内膜癌中，超过80%的病例存在PTEN 等PI3K通路相关基因的异常，使其成为潜在的治疗靶点。临床前研究提示，PI3K抑制剂与PARP抑制剂在体外和体内模型中具有协同抗肿瘤效应，这为联合用药提供了理论基础。
为验证这一联合策略的临床可行性，由Brodsky等人领衔的研究团队开展了名为COPANIRA（NCT03586661）的Ib期临床试验，其结果发表于《Clinical Cancer Research》。该研究旨在评估泛I类PI3K抑制剂copanlisib与PARP-1/2抑制剂niraparib联合应用于复发性子宫内膜癌和卵巢癌患者的安全性、耐受性、初步疗效及相关的分子标志物。
研究方法概览
本研究采用单中心、开放标签的Ib期设计，包含剂量递增和扩展队列。共纳入30例复发性子宫内膜癌或卵巢癌患者。Copanlisib以静脉输注方式给药（28天周期中的第1、8、15天），niraparib为每日一次口服。研究设置了4个剂量水平，主要终点为确定联合用药的推荐II期剂量（RP2D）。次要终点包括安全性、客观缓解率（ORR）、药代动力学（PK）及通过肿瘤活检样本进行的转化分析。转化研究核心采用了反向蛋白质阵列（RPPA）技术，对治疗前后肿瘤样本进行功能蛋白质组学分析，以探索与治疗反应相关的分子特征。此外，还进行了全外显子组测序（WES）和药代动力学采样分析。
研究结果
1. 推荐II期剂量（RP2D）与耐受性
研究未能成功确立RP2D。在28天的剂量限制性毒性（DLT）观察期内，最常见的DLT为3级斑丘疹，主要归因于copanlisib。其他DLT包括3级高血压、中性粒细胞减少、口腔黏膜炎及肝酶升高等。尽管尝试了包括预处理（静脉地塞米松和苯海拉明）在内的干预措施，皮疹发生率仍高，导致研究因毒性问题提前终止招募。
2. 疗效评估
在24例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为12.5%（95% CI, 2.7%–32.4%），观察到3例部分缓解（2例子宫内膜癌，1例卵巢癌）。临床获益率（CBR，定义为客观缓解或疾病稳定≥4个周期）为37.5%。获得临床获益的患者中位缓解持续时间（DOR）为7.4个月。
3. 转化研究洞察
通过对8例患者治疗前后配对肿瘤样本的RPPA分析发现，肿瘤内PI3K通路活性水平与其PIK3CA 等基因突变状态并不直接相关。进一步分析揭示了疾病稳定（SD）组与疾病进展（PD）组间存在19个差异表达的蛋白质。其中，在PD组中高表达的蛋白质多为Akt（蛋白激酶B）的底物，如磷酸化的ACLY、CREB、YAP、HSP27和p27KIP1 /CDKN1B，提示下游PI3K/Akt信号传导可能与治疗反应相关。
基因集富集分析（GSEA）进一步证实，Akt底物通路在PD组中显著富集。此外，ARID1A蛋白在PD组中表达较高，而在SD组中表达较低，这与之前研究表明ARID1A缺失可增强肿瘤对PARP抑制剂敏感性的发现一致。
4. 药代动力学（PK）相互作用
药代动力学分析显示，与niraparib单药治疗的历史数据相比，联合用药使niraparib的暴露量（AUCinf ）增加了约1.89倍。研究者分析，这可能与copanlisib对细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的抑制，以及患者同时使用的其他经肝羧酸酯酶（hCE）代谢的药物（如某些他汀类药物）潜在影响niraparib代谢有关。
结论与讨论
COPANIRA研究表明，copanlisib与niraparib的联合方案在复发性子宫内膜癌和卵巢癌患者中显示出有限的临床活性（ORR 12.5%），但其应用受到显著毒性的制约，尤其是copanlisib引起的3级斑丘疹，导致无法确定RP2D并提前终止研究。这凸显了泛I类PI3K抑制剂在联合用药时面临的耐受性挑战。然而，本研究的转化生物学部分具有重要价值。功能蛋白质组学分析未能建立PI3K突变状态与通路活性或治疗反应之间的简单关联，但成功鉴定出一组潜在的生物标志物，特别是多个Akt通路底物（如p27）以及ARID1A，它们在疾病进展患者中表达上调。这提示，未来采用PI3K/Akt通路抑制剂与PARP抑制剂联合治疗时，肿瘤的Akt信号活性状态，而非单纯的PI3K基因突变，可能是一个更有效的预测指标。此外，药代动力学数据揭示了意料之外的药物间相互作用，强调了在联合用药方案中全面评估所有代谢途径（包括CYP450和hCE）的重要性。总之，尽管当前联合方案的耐受性限制了其直接临床应用，但本研究为理解PI3K/PARPi联合治疗的生物学基础提供了关键见解，并为未来开发更耐受、更精准的联合策略指明了方向，即需要关注Akt通路活性等功能性生物标志物，并探索选择性更高的PI3K亚型抑制剂以改善安全性。
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