呼吸系统的衰老是一个复杂且关键的过程，影响着全球日益增长的老年人口的健康。这篇综述旨在全面评估这一过程，从生理结构变化到分子机制，并探讨其与多种呼吸系统疾病的内在联系。
结构变化与肺功能衰退
衰老伴随着呼吸道和胸腔的一系列结构性改变。平均而言，肺功能在25岁后开始下降，并在65岁后加速。功能丧失是呼吸肌力量减弱、血管僵硬度增加、胸壁顺应性下降以及肺泡导管改变共同作用的结果。具体而言，肌肉减少症和衰弱导致呼吸肌质量与力量下降。胸腔顺应性还因骨质疏松和肋软骨钙化而进一步降低。肺组织中的弹性蛋白丢失和胶原重塑降低了肺弹性，使得支气管更易塌陷，而细支气管和肺泡导管则扩张。此外，咽部结构的变化（如软腭伸长、脂肪垫沉积）与神经输入改变共同增加了咽部塌陷的风险，这与睡眠呼吸障碍密切相关。这些结构变化共同导致了静态肺容积的改变、老年性肺气肿以及气体弥散能力的下降。
肺功能的相关变化
与年龄相关的终末细支气管等小气道丢失与肺功能下降相关。最大吸气压和跨膈压的降低部分源于膈肌和呼吸肌的肌肉减少症。肌肉无力、弹性下降和胸廓结构改变增加了肺残气量，同时通过降低吸气容量和最大自主流速减少了肺活量。这进而导致第一秒用力呼气容积和用力肺活量下降。因此，肺功能检测需要根据生物学年龄进行调整，以避免将正常的衰老相关变化误判为呼吸道阻塞。
衰老还降低了粘液纤毛清除能力和纤毛摆动频率，并改变了呼吸道上皮凝胶形成糖蛋白MUC5AC的分泌，从而增加了肺部感染和支气管扩张的风险。尽管肺泡-动脉氧梯度增加，但老年人在静息状态下通过增加呼吸频率（尽管每分钟通气量维持不变）以及降低运动时的代谢需求，来维持正常的血气水平。这种与年龄相关的适应伴随着呼吸储备的减少和补偿某些障碍的能力丧失。
与年龄相关的睡眠呼吸障碍
睡眠期间，上呼吸道阻力会上升，快速眼动睡眠期的紧张性运动抑制会降低肌肉张力。当与咽部结构变化相结合时，这种肌张力降低增加了睡眠期间咽部塌陷的可能性。因此，睡眠呼吸障碍在中年后愈发普遍，尤其是在围绝经期和绝经后女性中，因为女性性激素对气道的保护作用减弱。由于形态学和咽部扩张反射变化导致的气道塌陷是睡眠呼吸暂停的驱动因素，外科手术可用于改善咽部通畅性，对于形态学问题导致的更严重睡眠呼吸暂停，慢性气道正压通气是一线治疗。
肺功能受损的遗传学
肺功能受损具有显著的遗传贡献，遗传率估计约为50%。最大的遗传学研究涉及559个与炎症、上皮稳态、肺重塑、肺发育、外周肺功能和细胞壁运动相关的基因。这些遗传关联在与肺疾病基因调控相关的重要非编码区域富集，包括肺泡1型细胞、肌成纤维细胞、支气管上皮细胞以及整个成人和胎儿肺部。许多基因在细胞外基质组织、TNF、TGF和PTEN信号通路中富集，这些都与年龄相关机制有关。此外，52个独立的基因变异位于38个基因组位点，直接与肺衰老相关。全基因组关联研究也在特发性肺纤维化中发现了与气道粘液调节、促纤维化信号、端粒生物学、有丝分裂纺锤体组装和mTOR信号传导相关的遗传关联。肺功能的多基因风险评分分析表明，最高十分位数组的慢性阻塞性肺疾病风险是最低十分位数组的5.2倍，与肺衰老的生物学机制相关的基因存在大量重叠。
表观遗传变化
表观遗传机制，包括非编码RNA、组蛋白修饰和DNA甲基化，很可能通过结构重塑和肺功能下降来影响肺衰老。DNA甲基化是衰老研究中最多被探讨的表观遗传机制，构成了“表观遗传时钟”概念的基础。第二代时钟将DNA甲基化与健康风险评分和特定细胞类型相关联。表观遗传时钟已发现慢性阻塞性肺疾病和纤维化性间质性肺疾病生存期患者血液表观遗传年龄加速。其他时钟描述了肺组织表观遗传衰老与电子烟 vaping 和吸烟以及特发性肺纤维化的关联。DNA甲基化模式的改变与多种样本类型的呼吸系统疾病相关，包括特发性肺纤维化患者的肺组织，以及慢性阻塞性肺疾病患者的血液、肺组织、小气道上皮细胞和成纤维细胞。
炎症
“炎性衰老”指的是与衰老相关的慢性低度炎症，源于免疫系统受损、组织重塑和细胞衰老。全局性慢性炎症会提升促炎介质水平，并积累非增殖性终末分化T细胞，共同驱动细胞衰老、组织损伤和不可逆的重塑。细胞衰老产生衰老相关分泌表型，分泌细胞类型特异性的趋化因子、细胞因子、生长因子、抗菌肽和活性氧。这些改变会失调抗原反应，增加背景炎症、自身抗体形成和自身免疫驱动过程。
在肺中，衰老细胞数量的增加会分泌SASP介质，包括炎症细胞因子、趋化因子、蛋白酶和生长因子。衰老的肺泡巨噬细胞模式识别受体和核苷酸结合域富含亮氨酸重复序列表达减少。衰老可以通过SASP的组成部分以及传递microRNA的细胞外囊泡在细胞间传播。SASP相关分子，例如PAI-1和TGF-β，可抑制纤维蛋白降解并驱动组织纤维化，导致肺容积和顺应性发生显著变化。
慢性细胞因子（如IL-17、IL-6和TGF-β）水平的升高会增加Th17细胞的数量，进而提升中性粒细胞和中性粒细胞胞外陷阱水平，并招募嗜酸性粒细胞。这一连串事件放大了哮喘患者的基线炎症，并与呼吸道微生物组多样性改变相关，导致肺功能下降和肺部病理加重。Sirtuins等分子可对抗细胞衰老。SIRT1和SIRT6的减少与许多肺部疾病表型相关。氧化应激会降低PTEN的活性和表达，从而激活PI3K-mTOR通路，导致SIRT1减少。在气道上皮细胞中，香烟烟雾暴露会减少SIRT6，诱导细胞衰老和自噬受损。
慢性阻塞性肺疾病中的炎症反映了衰老细胞的SASP特征。其特征性SASP介质PAI-1在慢性阻塞性肺疾病患者的痰液、痰巨噬细胞和肺泡中增加，并与NF-κB激活相关，表明衰老可能驱动慢性阻塞性肺疾病中的慢性炎症。SIRT1、SIRT6和PTEN等调节分子在慢性阻塞性肺疾病患者的肺中减少，可能加速慢性阻塞性肺疾病的肺衰老。慢性阻塞性肺疾病患者肺部的所有细胞类型，包括肺泡和小气道上皮细胞以及气道成纤维细胞，都显示出细胞衰老的特征。
基质与结构变化
肺细胞外基质是一个动态复杂的蛋白质网络。转录组学和蛋白质组学分析揭示了与年龄相关的基质组上调，包括多种胶原蛋白和 fibulins。相反，弹性纤维降解与年龄增长呈正相关。因此，年龄对肺细胞外基质的组成和功能具有关键影响。
驱动年龄相关肺细胞外基质变化的机制很可能是多因素的。细胞外基质降解蛋白酶活性的增加可能改变了衰老肺中细胞外基质的组成和结构。细胞衰老可以改变细胞外基质的组成，特别是胶原蛋白和糖蛋白，而这又可以反过来驱动衰老。例如，与年龄相关的肺弹性回缩力进行性丧失，可能由弹性纤维降解和细胞外基质组成的改变驱动。
肺泡上皮细胞（特别是2型肺泡上皮细胞）与间充质细胞（即成纤维细胞和肌成纤维细胞）之间相互作用的失调，导致细胞外基质蛋白的过量产生。衰老的2型肺泡上皮细胞可以驱动成纤维细胞活化、纤维生成和纤维化，而衰老的成纤维细胞可以减少增殖并在上皮细胞中诱导SASP。在特发性肺纤维化中发现了衰老的成纤维细胞。大多数研究关注衰老细胞对纤维化的引发，但其他器官的研究表明，组织重塑可抑制p53、Rb1和Meis2，并增加基质因子释放，从而促进细胞衰老和炎症过程，驱动炎性衰老。因此，有必要研究纤维性衰老如何促进炎性衰老并导致进一步的组织损伤。
复制性衰老与自噬
端粒缩短是生物学衰老的一个标志。在肺部，端粒缩短与成纤维细胞活化和胶原蛋白产生增加相关，这可以驱动结构变化。端粒酶突变发生于慢性阻塞性肺疾病和某些家族性肺纤维化病例中。特发性肺纤维化与端粒缩短、端粒调节因子的差异表达和细胞衰老直接相关。
复制性衰老是衰老肺损伤的一个关键因素。淋巴毒素β受体可以减少肺泡干细胞的更新。淋巴毒素β受体通过增加NF-κB激活和TGF-β信号传导与慢性肺损伤相关，抑制淋巴毒素β受体信号可通过Wnt/β-catenin通路诱导组织再生。此外，蛋白质精氨酸甲基转移酶7可以调节细胞衰老；肺泡巨噬细胞中PRMT7的表达升高与通过过度中性粒细胞募集和铁死亡导致的肺损伤相关。
有缺陷的自噬与包括慢性阻塞性肺疾病在内的几种衰老相关呼吸系统疾病有关，并可导致细胞衰老。异常的线粒体功能与线粒体活性氧增加和中性粒细胞性肺部炎症相关。不充分的线粒体自噬（清除功能失调的线粒体）导致暴露于香烟烟雾后异常和融合的线粒体积累。
呼吸道感染
随着年龄增长，纤毛摆动、粘液分泌和微生物群组成发生变化，同时肺弹性和肺泡深度也发生转变。这些变化伴随着保护性咳嗽反射丧失、肌肉质量减少、呼吸肌神经支配减少以及咳嗽感觉减弱，从而降低了咳嗽的力度和频率。神经肌肉功能受损和反射减弱可能导致误吸。感染早期反应中粘液纤毛清除能力降低，加上衰老肺中细菌配体表达增加和模式识别受体信号传导的改变，可产生支持病原体负荷增加的启动效应。
与年龄相关的呼吸道感染风险增加伴随着对感染的免疫反应变化。炎性衰老相关的细菌配体表达增加提高了IL-1和TNF的基础水平，并降低TLR4表达，导致白细胞募集功能障碍，加速侵袭性肺炎球菌疾病。老年人的定植不产生保护性免疫力，这表明老年人的免疫反应存在差异或非持久性。
与年龄相关的免疫反应变化影响了呼吸道微生物组的多样性和保护功能。例如，在老年人中，重度哮喘患者体内放线菌和克雷伯菌物种富集；长新冠患者总体微生物多样性降低，同时伴有增加病毒感染风险的微生物代谢转变；肺动脉高压患者呼吸道微生物组中链球菌、Lautropia和Ralstonia的比例更高，这些菌会触发细胞外信号调节激酶和PI3K通路激活，这是肺癌的标志。
哮喘是一种异质性疾病，具有不同的发病年龄，与不同的炎症和免疫模式相关，并与微生物物种的亚临床存在有关。就哮喘而言，炎性衰老体现在晚发性哮喘患者中T2和非T2炎症表型的增加，以及克服病毒和细菌感染能力的降低，和关键免疫细胞（如T细胞亚群、巨噬细胞和粒细胞）的免疫衰老。这些细胞活性的改变与粘液分泌过多、气道壁重塑的其他方面以及支气管高反应性相关。这导致需要采取额外的治疗措施来控制哮喘。患有严重哮喘的老年人IL-6和IL-8表达增强，反映了SASP通路和免疫反应的改变，例如巨噬细胞吞噬能力下降。增强的中性粒细胞增多和嗜酸性粒细胞增多（单独或同时存在）会影响粘液栓塞，其中特定类型的粘液反映了慢性哮喘患者细胞外陷阱的存在。此外，患有严重治疗抵抗性哮喘的患者相对端粒长度缩短，与嗜酸粒细胞活化趋化因子-1水平呈负相关。
B细胞数量减少、T细胞反应异常、初始细胞减少和终末分化细胞增加导致了免疫反应减弱。相比之下，炎性衰老会升高血浆细胞因子水平，导致对病毒感染的过度反应。与呼吸道合胞病毒和流感病毒等病毒感染一样，慢性炎性衰老会升高细胞因子浓度，这些浓度在肺炎球菌感染后长时间保持高水平，并可能导致对侵袭性肺炎球菌疾病的易感性增加。
老年人抗真菌反应因内在免疫反应减弱而受损。侵袭性肺曲霉病是一种免疫力低下个体的急性霉菌肺部感染，虽然被认为主要发生在患有血液系统恶性肿瘤和中性粒细胞减少症的个体中，但也可能发生在有更微妙免疫功能低下原因的个体中，例如需要机械通气的危重病，其中与高龄相关的因素可能增加了易感性。
环境暴露是年龄相关病理的驱动因素
气候对肺功能有深远影响。例如，臭氧浓度会改变气流和氧吸收效率，全球气温升高模式会增加感染和呼吸相关住院率，特别是在体温调节受损的老年人中。季节性极端湿度改变了气溶胶颗粒和微生物的传播，进而发展为冬季呼吸道感染流行病。
肺部持续暴露于吸入空气的成分中。吸入的暴露物会损伤肺上皮，修复通路会发挥作用以维持肺完整性。随着年龄增长，这些过程受到损害，当与炎性衰老结合时，会降低肺功能并增加对吸入环境毒素所致肺损伤的易感性。大多数吸入暴露会导致活性氧生成，诱导广泛的组织损伤，类似于环境诱导的衰老。
吸烟会导致组织损伤，加速肺衰老。烟草烟雾诱导细胞衰老，通过改变DNA甲基化加速表观遗传时钟，损害先天性和适应性免疫功能，并削弱线粒体功能，产生活性氧。过去二十年来，电子尼古丁传送系统（如电子烟）的出现引起了人们对长期使用及其对个体衰老过程中肺组织影响的担忧。虽然电子烟使用的长期后果可能多年后才显现，但电子烟与阻塞性肺功能损害的存在之间存在关联。
环境中存在的颗粒物，来自制造副产品、工业废物、废气、室内炉灶排放等来源，可以加速衰老。吸入的颗粒物具有慢性肺部效应，并且是慢性阻塞性肺疾病的危险因素。吸入的颗粒物，以及一氧化氮、二氧化硫和一氧化碳，也与氧化应激诱导的肺损伤、DNA甲基化改变、线粒体功能障碍和免疫细胞浸润有关。直径小于2.5微米的颗粒物由于被呼吸细胞吸收并迁移到肺、血液和大脑中，对肺功能的影响要严重得多。在老年人中，这种吸收具有神经和心血管方面的后果，颗粒物诱导的炎症会加剧哮喘状况并驱动氧化应激，导致心律失常和心脏病发作，并触发肺癌进展，最终可能致命。
天然存在的空气传播物质也会对肺部产生负面影响。例如，放射性气体氡会损害肺部，可能导致肺癌和纤维化。氡暴露导致的死亡几乎完全发生在老年人中，很可能反映了累积暴露和与年龄相关的脆弱性。
衰老治疗
越来越多的证据表明，加速衰老是几种慢性肺部疾病的基础，包括慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、非2型重度哮喘、支气管扩张和肺动脉高压。因此，针对衰老过程的药物（衰老疗法）可能具有临床价值。衰老疗法包括减少细胞衰老发展的药物（衰老形态药物）和从肺组织中清除衰老细胞的药物（衰老溶解药物）。几种衰老疗法在年龄相关肺部疾病的实验模型中显示出有希望的结果，但迄今为止报告的临床研究很少。
SIRT1激活剂在临床前显示出希望，但在临床实践中说服力较低。SRT2172减少了小鼠的肺部炎症和重塑，同时增加了肺氧合。SRT1720保护小鼠免受肺氧化应激。在肺气肿大鼠模型中，SRT2104抑制了AT2细胞中的细胞衰老。SRT1070在体外抑制了纤维化。吸入白藜芦醇减少了小鼠的肺衰老、纤维化和肺泡炎症。在体外，白藜芦醇通过抑制肿瘤相关巨噬细胞减少了肺癌，并减少了慢性阻塞性肺疾病患者肺泡巨噬细胞和内皮祖细胞的衰老。然而，白藜芦醇在慢性阻塞性肺疾病患者的临床试验中未显示效果，虽然烟酰胺减少了慢性阻塞性肺疾病患者痰液中的IL-8，但并未对他们产生抗衰老作用。
激酶抑制剂尽管早期具有实验潜力，但在临床上也已失败。p38 MAPK抑制剂SB203580、UR-13756和BIRB 796抑制了衰老人成纤维细胞的SASP；MK2抑制剂MMI-0100抑制了小鼠的纤维化。然而，MAPK抑制剂尚未转化为人类肺部疾病的有效治疗方法。共济失调毛细血管扩张突变激酶抑制剂KU-55933减少了慢性阻塞性肺疾病患者内皮祖细胞的衰老。Fedratinib减轻了小鼠的肺纤维化并减少了肺部炎症。槲皮素是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以减少衰老成纤维细胞的促炎特性。当槲皮素与另一种酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼联合使用时，通过清除衰老细胞和减少肺部炎症改善了呼吸功能，并改善了特发性肺纤维化小鼠的运动能力。然而，槲皮素和达沙替尼在特发性肺纤维化患者中未显示功能益处。
信号转导和转录激活因子3/Bcl-2抑制剂在啮齿动物中效果良好，但缺乏足够的临床验证。Navitoclax减轻了小鼠的肺气肿，减少了特发性肺纤维化小鼠模型中的纤维化，并逆转了大鼠的肺动脉重塑。ABT-737降低了肺癌症小鼠模型的肿瘤负荷，增强了抗肿瘤免疫力，并提高了存活率。WP1066减轻了小鼠的衰老和气道功能障碍。
NADPH氧化酶抑制剂需要临床验证。Setanaxib减轻了急性肺损伤，并在体外抑制了慢性阻塞性肺疾病成纤维细胞的活化，阿朴酸钠减少了小鼠的肺部炎症。贝特类药物在临床前研究不充分，但在人和小鼠模型中显示出前景。吉非罗齐保护人气道上皮细胞免受自噬影响，并减少了小鼠的肺气肿。谷氨酰胺酶抑制剂的测试尚未超出双-2-（5-苯基乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-基）乙基硫醚对减轻老年小鼠肺纤维化的作用范围。
mTOR抑制剂在临床上显示出不同的成功。雷帕霉素减轻了啮齿动物的肺纤维化，但并非对所有小鼠模型都有效，并且似乎在人类中加重了特发性肺纤维化。低剂量依维莫司减少了老年人的免疫衰老，并可能减少呼吸道感染。Omipalisib减少了特发性肺纤维化患者纤维化基础的异常葡萄糖信号传导。
双胍类药物，特别是二甲双胍，是对人类肺部疾病有效的少数几类药物之一。二甲双胍和利司那特减少了小鼠的肺部炎症和纤维化。二甲双胍在体外减少了气道上皮细胞的SASP，并预防了小鼠和慢性阻塞性肺疾病患者肺气肿的发展，降低了死亡率和肺功能下降，但重要的是，对FEV1无影响。二甲双胍还减少了同时患有哮喘和慢性阻塞性肺疾病的患者的急性加重。然而，二甲双胍对肺癌的影响最终被证明尚无定论。
肺部疾病中老年保护治疗的临床研究具有挑战性，因为这些疾病的缓慢进展难以在临床试验中衡量。然而，衰老标志物（如p16INK4a和p21CIP1）和SASP介质的变化是可行的。需要了解肺衰老的临床生物标志物，以确定最适合临床试验的个体，并监测抗衰老干预措施。抗衰老治疗的长期安全性尚不清楚。针对细胞衰老的药物可能对伤口愈合产生不良影响并增加癌症风险，但迄今为止，在动物或临床研究中尚未观察到这些影响。鉴于慢性肺部疾病中加速衰老的证据日益增多，需要进行更多抗衰老药物在慢性肺部疾病中的临床研究。
