**摘要**
早期神经功能恶化（END）是急性缺血性中风（AIS）静脉溶栓治疗后常见且严重的并发症，然而与凝血、纤溶和内皮功能障碍相关的血栓分子标记物的临床意义尚未完全阐明。在这项回顾性队列研究中，2022年11月至2025年2月期间，纳入了91名接受静脉溶栓治疗的AIS患者。在溶栓前及溶栓后1小时、6小时和24小时，测量了患者的血浆中的凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、纤溶酶抑制剂-纤溶酶复合物（PIC）、血栓调节素（TM）和组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂-1复合物（t-PAIC）的水平。根据Org 10,172急性中风治疗标准，将中风病因分为大动脉粥样硬化（LAA）和小血管疾病（SVD）亚型，并将患者进一步分为END组和非END组。LAA组患者在所有时间点的血浆TAT水平显著较高，END发生率也高于SVD组。非END组的血浆TM水平较高，在溶栓后24小时观察到统计学上的显著差异。多变量分析表明，溶栓后24小时的较高TM水平是预防END的独立保护因素，而升高的t-PAIC水平则与END风险增加独立相关。鉴于END可能在溶栓后早期发生，这些关联应在时间顺序上谨慎解释。结合TM和t-PAIC的模型在区分END方面表现出良好的性能，曲线下面积为0.849。这些发现表明AIS亚型之间存在不同的凝血-内皮反应模式，并提示TM和t-PAIC可能作为静脉溶栓后END风险的互补生物标志物，尽管需要进一步验证。
**图像说明**
在91名接受溶栓的患者中，进行了凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、纤溶酶抑制剂-纤溶酶复合物（PIC）、血栓调节素（TM）和组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂-1复合物（t-PAIC）（0–24小时）的连续测量。早期神经功能恶化（END）（72小时内NIHSS评分≥2）与24小时时较低的血栓调节素和较高的t-PAIC相关；它们的组合显示出了良好的区分度。
**引言**
急性缺血性中风（AIS）是一种与高致残率和死亡率相关的神经系统急症[1]。包括静脉溶栓（IVT）和血管内溶栓取栓（EVT）在内的再灌流疗法已被证明是改善AIS患者临床结局的有效策略[1,2,3,4]。然而，相当一部分患者对再灌流治疗的反应不佳，并可能在急性治疗期间出现早期神经功能恶化（END），这与不良预后密切相关[1, 3, 4]。值得注意的是，END最常发生在溶栓后的12–24小时内，一些研究报告称平均发病时间在最初的几小时内，反映了再堵塞、再灌流损伤或出血性转化等早期病理生理过程[5]。越来越多的证据表明，凝血-纤溶系统的失调和血管内皮损伤在AIS的病理生理机制中起关键作用，并显著影响临床结局。近年来，几种血栓分子标记物，包括凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、纤溶酶抑制剂-纤溶酶复合物（PIC）、组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂-1复合物（t-PAIC）和血栓调节素（TM），引起了越来越多的关注。这些标记物能够早期评估凝血和纤溶活性以及内皮损伤的程度，从而提供关于疾病严重程度和预后的潜在见解[6,7,8]。然而，应注意的是，这些生物标志物不仅反映了内源性疾病过程，还可能反映了溶栓剂引起的药理效应，尤其是在溶栓后的早期[9]。尽管如此，由于中风病因的异质性、治疗策略的多样性以及生物标志物检测时间的不一致性，这些标记物的临床应用仍存在争议。先前的研究单独或有限组合地评估了其中一些标记物；然而，整合多个血栓分子标记物的跨时间点综合分析仍然相对较少[10, 11]。大动脉粥样硬化（LAA）和小血管疾病（SVD）是AIS最常见的两种病因亚型[12, 13]。这些亚型之间的病理生理差异可能导致急性期的凝血-纤溶失衡和内皮功能障碍模式不同，从而影响静脉溶栓的疗效和后续的神经学结局。然而，直接比较LAA和SVD亚型之间血栓分子标记物动态行为的数据有限，特别是在溶栓后的早期。因此，本研究旨在系统评估LAA或SVD引起的AIS患者溶栓后24小时内血栓分子标记物的动态变化。鉴于生物标志物检测与临床事件的时间接近性，本研究主要探讨关联关系而非确定的预测关系。此外，我们还试图探讨这些标记物与早期神经功能恶化发生之间的关联，旨在识别溶栓治疗后早期风险分层的潜在生物标志物。
**材料与方法**
**研究设计与设置**
这项回顾性队列研究在南方医科大学赣州医院-南方医院中风中心进行。分析使用来自前瞻性维护的中风登记册和机构生物库的数据。筛选出2022年11月至2025年2月期间接受静脉溶栓治疗的急性缺血性中风（AIS）连续患者。
**伦理批准与知情同意**
研究方案由南方医科大学赣州医院-南方医院临床研究伦理委员会审查批准（批准编号：TY-ZKY2023-053-01）。研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，在入组前获得了所有参与者或其法定代表的书面知情同意。
**纳入与排除标准**
患者符合纳入标准：年龄18岁及以上，根据中国脑卒中协会发布的《2022年脑血管疾病临床管理指南》符合缺血性中风的静脉溶栓适应症，并接受阿替普酶或替奈普酶治疗。如果患者的基线改良Rankin量表（mRS）评分≥2，或者缺血性中风归因于心源性栓塞、其他确定的原因或根据TOAST分类无法确定病因，或者血液样本、完整临床数据或随访信息不可用，则排除。
**临床数据收集与结局评估**
临床数据从电子病历中提取，包括人口统计特征、血管风险因素和溶栓相关参数，如从发病到溶栓的时间（OTT）和从入院到穿刺的时间（DNT）。梗死相关的血管区域被分类为前循环、后循环或前循环和后循环同时受累。使用美国国立卫生研究院中风量表（NIHSS）在溶栓前及溶栓后24小时和72小时评估中风严重程度。根据Org 10,172急性中风治疗（TOAST）标准对中风病因进行分类[12, 15]，只有大动脉粥样硬化（LAA）或小血管疾病（SVD）患者被纳入最终分析。
早期神经功能恶化（END）定义为卒中发生后72小时内NIHSS总评分至少增加2分，且一个或多个运动项目评分至少增加1分。选择这一定义是为了提高检测早期神经功能恶化的敏感性，包括早期和延迟的恶化，如同先前使用更宽泛END标准的研究（例如，72小时内NIHSS评分≥2）[15]。我们认识到这不同于更常用的定义，即24小时内NIHSS评分≥4，后者捕捉的范围较窄，因此可能导致不同研究中END发生率的差异[16, 17]。为了探讨生物标志物水平与END发生之间的时间关系，记录了每个患者首次观察到的神经功能恶化的时间，并在进行24小时生物标志物评估时排除了在24小时之前符合END标准的患者。90天时使用mRS评估功能结局，评分2–6定义为功能结局较差。
**血液样本收集与实验室测量**
在四个预定义的时间点收集外周静脉血液样本：溶栓前（0小时）以及溶栓后1小时、6小时和24小时。0小时样本在溶栓药物给药前立即获取（在推注注射之前），以确保基线测量不受外源性纤溶治疗的影响。选择这些时间点是为了捕捉溶栓治疗后凝血-纤溶激活和内皮损伤的早期动态反应，这主要发生在再灌流的最初24小时内[15]。使用肝素涂层管采集血液样本，并以1,500 × g离心15分钟，然后以13,000 × g离心3分钟以分离血浆。血浆样本分装并储存在−80 °C直到分析，所有样本在测试前在37 °C解冻。我们认识到使用肝素涂层管可能会影响某些凝血相关测量，特别是凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT），因为这会增强体外凝血酶-抗凝血酶的结合。然而，所有样本均使用标准化方案处理，以最小化组间的系统偏差。
血浆中的凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、纤溶酶抑制剂-纤溶酶复合物（PIC）、组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂-1复合物（t-PAIC）和血栓调节素（TM）浓度使用自动化学发光分析仪（MI600；深圳英凯生物技术公司）及其相应的试剂盒按照制造商说明进行测量。制造商提供的参考范围为：TAT≤4 ng/mL，PIC≤0.8 µg/mL，t-PAIC≤17.0 ng/mL（男性）和≤10.5 ng/mL（女性），TM 3.8–13.3 TU/mL，D-二聚体≤0.5 µg/mL。
**统计分析**
使用R软件（奥地利维也纳R统计计算基金会）进行统计分析。在分析前使用Shapiro–Wilk检验检测连续变量的正态性。正态分布的变量以均值±标准差表示，并使用独立样本t检验进行比较；非正态分布的变量以中位数和四分位数范围表示，并使用Mann–Whitney U检验或Kruskal–Wallis检验进行适当分析。分类变量以频率和百分比表示，并在适当的情况下使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。患者根据中风病因分为大动脉粥样硬化（LAA）和小血管疾病（SVD）组，并根据是否发生早期神经功能恶化（END）进一步分为END组和非END组。鉴于在个体内部对生物标志物的重复测量，跨时间点的比较主要是探索性的，并且在每个时间点独立进行。我们认识到，使用混合效应模型等更先进的方法可能更好地解释受试者内的相关性；然而，由于样本量考虑，这些方法并未被应用，因此应对研究结果谨慎解读。血栓分子标志物与早期神经功能恶化（END）之间的关联是通过逐步多变量逻辑回归分析来评估的，同时调整了临床相关的潜在混杂因素，包括年龄、性别、基线NIHSS评分、中风亚型、血管危险因素以及溶栓药物类型（阿替普酶与替奈普酶），后者作为协变量被纳入以解释其对纤维蛋白溶解和t-PAIC形成的已知差异性影响[9]。为了减少过拟合，最终模型中包含的变量数量遵循每个变量事件数（EPV）原则，大约每个预测变量有10个事件[18]。通过接收者操作特征（ROC）曲线分析来评估单个生物标志物和组合模型的预测性能。计算曲线下面积（AUC）、敏感性和特异性以评价区分能力。使用Youden指数确定最佳切点值。未进行内部验证，因此报告的AUC值可能过于乐观，应视为探索性结果。双尾p值<0.05被认为具有统计学意义。鉴于在四个生物标志物和四个时间点上进行了多次比较，未应用正式的校正（例如Bonferroni校正），结果应被视为探索性和假设生成的。
研究人群和基线特征
在研究期间，共有132名接受静脉溶栓治疗的急性缺血性中风患者被初步筛查。应用预定义的排除标准后，有91名患者被纳入最终分析（图1）。研究人群包括61名男性和30名女性，平均年龄为64.04±12.49岁。其中，根据TOAST标准，51人被归类为有大动脉粥样硬化（LAA），40人被归类为有小血管疾病（SVD）。23名患者出现了早期神经功能恶化（END），而68名患者没有出现END。因此，有一个具有完整临床、实验室和随访数据的患者队列可供后续分析使用。END的总体发生率为25.3%，与使用更广泛定义的中风恶化研究结果一致（表1）。
图1
该图像的替代文本可能是通过AI生成的。
研究流程图。患者选择流程图，基于急性中风治疗试验（TOAST）分类的病因学分类、连续生物标志物测量以及在接受静脉溶栓治疗的急性缺血性中风患者中的结果评估。在72小时内评估早期神经功能恶化（END）。血栓标志物包括凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、纤溶酶抑制剂-纤溶酶复合物（PIC）、血栓调节素（TM）和组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂-1复合物（t-PAIC）。使用改良的Rankin量表（mRS）在90天时评估功能结果。
表1 按中风病因（LAA vs. SVD）分层的患者基线临床特征
表1总结了按中风病因分层的LAA和SVD之间的临床特征。LAA组和SVD组在性别分布、年龄、血管危险因素、从入院到穿刺时间（DNT）、从发病到溶栓时间（OTT）、基线NIHSS评分、溶栓后NIHSS评分、中风位置、使用的溶栓药物、凝血指标（PT、APTT、TT、INR）、D-二聚体水平、出血并发症或90天时的功能结果方面没有显著差异（所有p>0.05）。然而，LAA组的END发生率显著高于SVD组（p=0.045）。两组之间使用的溶栓药物（阿替普酶与替奈普酶）分布相当（p>0.05），表明治疗选择造成的混杂效应较小。值得注意的是，尽管LAA和SVD亚型之间的溶栓药物分布不同，但END组和非END组之间没有观察到显著差异，这表明药物类型本身并不能独立解释END的发生。这些发现表明不同病因亚型之间的基线特征相当，LAA患者对END的易感性更高。
根据END状态分层的患者基线特征
表2显示了根据END发生情况分层的患者基线特征。与没有END的患者相比，出现END的患者在入院时的NIHSS评分显著更高（p=0.048）。在年龄、性别、血管危险因素、溶栓相关参数或溶栓药物类型方面，END组和非END组之间没有显著差异（所有p>0.05）。
表2 有和没有早期神经功能恶化（END）的患者之间的基线特征比较
LAA和SVD中血栓分子标志物的动态变化
表3和图2展示了LAA和SVD患者中血栓分子标志物的动态变化。在溶栓前，LAA组的血浆凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）水平显著高于SVD组，并在溶栓后1小时、6小时和24小时仍保持升高（所有p<0.01）。相比之下，在任何测量时间点，两组之间的纤溶酶抑制剂-纤溶酶复合物（PIC）、血栓调节素（TM）或组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂-1复合物（t-PAIC）的血浆水平没有显著差异（所有p>0.05）。总体而言，LAA患者在接受静脉溶栓后表现出持续的更高凝血酶激活状态，而SVD患者则不然。
表3 凝血和内皮标志物的动态变化
图2
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LAA和SVD中的血栓标志物。大动脉粥样硬化（LAA）和小血管疾病（SVD）患者在接受溶栓后0小时、1小时、6小时和24小时的血浆纤溶酶抑制剂-纤溶酶复合物（PIC）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、血栓调节素（TM）和组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂-1复合物（t-PAIC）的水平。p<0.05；NS，无显著差异
END和非END患者之间的血栓分子标志物差异
表4和图3显示了END和非END患者之间的血栓分子标志物比较。在24小时时，END组的血浆TM水平显著低于非END组（p=0.016），而t-PAIC水平显著高于END组（p=0.004）。在24小时时，PIC或TAT没有观察到统计学上的显著差异（所有p>0.05），尽管END组有向更高值发展的趋势。在更早的时间点，大多数生物标志物之间的组间差异没有统计学意义，表明观察到的关联在24小时时最为明显。
表4 END和非END组之间生物标志物的比较
图3
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根据END情况分层的血栓标志物。比较不同溶栓后时间点有和没有早期神经功能恶化（END）的患者之间的血浆纤溶酶抑制剂-纤溶酶复合物（PIC）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、血栓调节素（TM）和组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂-1复合物（t-PAIC）的水平。*p<0.05；**p<0.01；NS，无显著差异
NIHSS评分随时间的变化
表5总结了不同时间点NIHSS评分的变化，显示了溶栓后神经功能总体改善的趋势。
表5 NIHSS评分随时间的变化
早期神经功能恶化的时机
表6总结了END患者中首次观察到神经功能恶化的时机。大多数END事件发生在溶栓后的24小时内，其中24小时的比例最高（43.5%）。较少比例的患者在1小时（8.7%）和6小时（4.3%）出现恶化，而13.0%的事件发生在24小时到1周之间。值得注意的是，30.4%的患者在预定时间点没有出现恶化，但在定义的观察窗口内符合END标准。恶化的中位时间为24小时（IQR：24.0–24.0小时）。
表6 END患者中首次观察到的总NIHSS恶化
血栓分子标志物与END之间的独立关联
进行了多变量逐步逻辑回归分析，以确定与END相关的独立因素（表7）。溶栓后24小时较高的血浆TM水平与END的可能性降低独立相关（OR 0.86，95% CI 0.76–0.97；p=0.016）。相比之下，升高的血浆t-PAIC水平与END的可能性增加独立相关（OR 1.10，95% CI 1.03–1.18；p=0.004）。其他协变量，包括年龄、性别、中风亚型和溶栓药物类型，在多变量模型中与END没有显著关联（所有p>0.05）。值得注意的是，t-PAIC在单变量比较中未显示出一致的统计显著性，但在多变量模型中显示出显著性，这表明可能存在混杂效应和其他变量的相互作用。
表7 END的预测因子的多变量逻辑回归分析
血栓分子标志物对END的预测性能
接收者操作特征曲线分析表明，TM和t-PAIC单独显示出对END的中等区分能力（表8；图4）。24小时时的TM AUC为0.684（95% CI 0.570–0.792），而t-PAIC在24小时的AUC为0.622（95% CI 0.446–0.782）。结合TM和t-PAIC的组合模型提高了区分能力，AUC为0.843（95% CI 0.729–0.930），敏感性为91.3%，特异性为70.6%（图4；表8）。这些发现表明，TM和t-PAIC的组合与识别END高风险患者相关；然而，考虑到一些患者在神经功能恶化后24小时才进行生物标志物测量，这些结果应被视为反映关联而非严格的预测能力。
表8 生物标志物对END的预测性能
图4
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ROC分析用于END预测。血栓调节素（TM）、组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂-1复合物（t-PAIC）及其组合模型用于预测早期神经功能恶化（END）的接收者操作特征曲线
讨论
本研究全面评估了LAA和SVD亚型AIS患者在静脉溶栓后24小时内血清中新血栓标志物的动态变化。结果显示，LAA型AIS患者的血清TAT水平和END发生率显著高于SVD型患者。进一步分析表明，非END患者的血清TM水平显著高于END患者。多变量逐步回归分析表明，溶栓后24小时TM水平的增加和t-PAIC水平的降低与END独立相关。然而，鉴于生物标志物测量与临床事件之间的时间关系，这些发现应被视为关联而非END的确定预测因子。因此，TM和t-PAIC可能作为溶栓后AIS患者END风险的潜在生物标志物。END被定义为一种主要表现为进行性运动功能缺陷的临床现象，通常发生在AIS发作后的48–72小时内[19, 20]。END是影响患者预后的关键决定因素。END的严重程度通常通过NIHSS评分的增加来衡量。如先前研究报道的，END的发生率大约在6%到40%之间[15, 17, 19]。这种显著差异可归因于缺乏标准化的诊断标准、中风亚型的异质性和治疗策略的不同。重要的是，先前的研究表明，早期神经功能恶化经常在溶栓后的前12–24小时内发生，一些报告指出平均发病时间在几小时内[5, 16, 17]。相比之下，本研究中相当比例的END事件发生在24小时，这可能是由于使用了更广泛的定义（NIHSS ≥ 2在72小时内），涵盖了早期和延迟恶化的机制。因此，识别可靠的生物标志物对于早期检测和干预仍然至关重要。
新的血栓分子标志物，包括TAT、PIC、TM和t-PAIC，可以用来评估凝血、纤维蛋白溶解和内皮损伤。TAT反映了凝血酶的生成和凝血级联的激活，使其成为早期凝血功能障碍的敏感生物标志物[2, 21,22,23]。在本研究中，LAA患者表现出持续较高的TAT水平，表明凝血酶生成状态更为活跃。这在生物学上是合理的，因为LAA与不稳定的斑块和血栓形成有关，这些因素促进了凝血激活。PIC反映了纤溶酶的生成和纤维蛋白溶解活性[24,25,26]。尽管溶栓后PIC水平增加，但两组之间没有观察到显著差异，这表明纤维蛋白溶解活性可能在不同AIS亚型中相对保持，并不能独立决定END风险。TM是一种跨膜糖蛋白，当内皮受损时释放到循环中[27, 28]。传统上，升高的可溶性TM被视为内皮损伤的标志物，而不是保护因素[29]。然而，最近的临床研究却悖论性地表明，较高的血栓调节蛋白（TM）水平与中风后的更好预后相关[30, 31]。一个可能的解释是，endothelial dysfunction（END）患者中较低的TM水平可能反映了内皮的耗竭或补偿反应受损，而不是TM本身的直接保护作用。本研究显示，没有END的患者中TM水平显著更高，这表明TM可能与良好的预后有关。TM通过调节凝血酶活性和MAPK、NF-κB等信号通路，发挥抗凝血、抗炎和内皮保护作用[32,33,34]。然而，其在END中的机制作用应谨慎解释，需要进一步的研究来明确TM是保护的标志物还是媒介。t-PAIC反映了tPA与其抑制剂PAI-1之间的相互作用，表明内皮激活和纤溶抑制[35,36,37]。升高的t-PAIC水平可能表明内皮功能障碍持续存在。在本研究中，尽管单变量分析中t-PAIC在各组之间没有显示出一致的显著差异，但在多变量分析中它成为了一个独立因素。这种差异可能反映了由于END事件数量有限而导致的混杂效应和模型不稳定，因此应谨慎解释这些发现。先前的研究表明，升高的t-PAIC水平与出血并发症和不良预后相关[38, 39]。同样重要的是要注意，所有患者都接受了静脉溶栓治疗，因此生物标志物的变化可能反映了疾病相关效应和药物诱导效应的结合。溶栓剂显著改变了凝血-纤溶系统，特别是通过生成纤溶酶。此外，tenecteplase与alteplase在纤溶特异性和对PAI-1的抵抗力上有所不同，这可能会影响t-PAIC的形成[9]。因此，观察到的生物标志物变化不能仅仅归因于内源性病理生理机制。此外，本研究没有评估再通情况。鉴于再通失败是END的主要决定因素，部分观察到的生物标志物差异可能反映了再灌注状态，而不是直接的机制效应。
本研究有几个局限性。首先，这是一项单中心队列研究，样本量相对有限，只有23例END事件，这可能会降低统计功效并增加模型过拟合的风险。其次，尽管应用了多变量逻辑回归，但相对于事件的变量数量有限，尽管遵循了每个变量事件（EPV）的原则，模型仍可能容易发生残余过拟合。此外，没有进行内部验证（例如，自助法或交叉验证），这可能导致对预测性能的高估。第三，生物标志物测量与END发作之间的时间关系没有得到充分控制，在某些情况下，24小时时的生物标志物水平可能反映了END的后果而不是预测因子。第四，跨生物标志物和时间点的多重比较未进行正式校正，因此这些发现应被视为探索性的。第五，未评估同时使用的药物、纤维蛋白原水平和肾功能，这些都可能影响生物标志物水平。第六，没有包括梗死体积和再通状态的影像数据。最后，该模型缺乏外部验证，限制了其普遍性。此外，本研究使用的更广泛的END定义（NIHSS≥2在72小时内）可能导致发病率相对较高，相比于标准定义（NIHSS≥4在24小时内），并可能涵盖了如水肿或出血转化等异质性机制。总的来说，这项研究表明，静脉溶栓后血栓分子标志物的动态变化与AIS患者的END相关。TM和t-PAIC，特别是结合使用时，可能为风险分层提供有用信息，尽管它们的临床效用需要在前瞻性、多中心研究中进一步验证。
结论
在急性缺血性中风（AIS）急性期，凝血-纤溶系统与血管内皮损伤之间的相互作用是复杂的，并且是动态调节的。血栓分子标志物为早期评估凝血激活、纤溶平衡和再灌注治疗后的内皮损伤提供了有价值的工具。在这项回顾性队列研究中，我们系统地描述了静脉溶栓后24小时内大动脉粥样硬化（LAA）和小血管疾病（SVD）亚型AIS患者的关键血栓分子标志物的时间变化。LAA患者表现出显著更高的血浆凝血酶-抗凝血酶复合物水平，以及更高的早期神经功能恶化的发生率（END）。此外，没有发生END的患者表现出持续较高的血浆血栓调节蛋白水平，而升高的组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂-1复合物水平与END的发生独立相关。然而，鉴于END发作时间与生物标志物测量之间的差异性，这些关联应谨慎解释，并不能确立明确的预测或因果关系。
总体而言，血栓调节蛋白和t-PAIC可能作为静脉溶栓后END风险的互补生物标志物，尽管它们的临床效用需要进一步验证。这些发现为未来前瞻性、多中心研究奠定了基础，以阐明这些标志物的机制作用，并确定它们在AIS患者风险分层和个性化管理中的潜在价值。
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