背景：抑郁症状究竟是痴呆的独立风险因素还是神经退行性病变的前驱表现，以及这种关联如何受年龄、遗传易感性和认知阶段的影响，目前仍存在争议。目的：探讨抑郁症状与新发痴呆及认知状态转归之间的关联，并检验年龄与阿尔茨海默病（AD）遗传易感性（载脂蛋白E[APOE]及AD多基因风险评分[PRS]）对该关联的修饰作用。设计：基于美国健康与退休研究（HRS）的纵向队列研究（1998–2020年），采用重复评估；新发痴呆采用Fine-Gray竞争风险模型，认知转归采用多状态马尔可夫模型进行分析。结果：基线抑郁症状（患病率11.3%）与新发痴呆风险升高相关（亚分布风险比[sHR]=1.24，95%置信区间[CI]：1.10–1.39），且在晚中年（50–59岁：sHR=1.65）人群中关联强于≥60岁人群（sHR=1.19；交互作用P值=0.001）。排除基线后5–10年内发生的痴呆后，晚中年人群的关联仍显著（5年sHR=1.57；10年sHR=1.55，交互作用P均≤0.030），而≥60岁人群关联减弱。AD PRS修饰该关联：抑郁症状仅在低AD PRS个体中预测痴呆，APOE ε4未显示修饰效应。多状态分析显示，抑郁症状加速认知连续体上的进展（如正常认知→主观记忆抱怨[SMC]，风险比[HR]=1.49；SMC→非痴呆认知损害[CIND]，HR=1.33；CIND→痴呆，HR=1.17），并减少向正常认知的逆转。此外，AD遗传易感性与抑郁症状负担呈正相关，且该关联特异性存在于SMC阶段。结论：晚中年出现的抑郁症状，尤其是伴随较低AD PRS时，更符合潜在可干预的痴呆风险标志物；而在具有高遗传易感性的成年人中，SMC阶段出现的抑郁症状可能更多反映前驱期疾病活动。
该研究由北京大学公共卫生学院等单位的研究人员完成，发表于《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》。研究针对抑郁症状与痴呆关联的长期争议展开，旨在明确抑郁症状是独立风险因素还是前驱表现，并解析年龄、阿尔茨海默病（AD）遗传易感性与认知阶段的联合影响，为精准识别高危人群及制定干预策略提供依据。
研究人员依托美国健康与退休研究（HRS）欧洲裔队列，纳入13225名基线无痴呆参与者，其中12089人具备完整的多基因风险评分（PRS）与载脂蛋白E（APOE）数据。采用8条目流行病学研究中心抑郁量表（CES-D-8）评估抑郁症状，通过Langa-Weir算法划分认知状态为正常认知、主观记忆抱怨（SMC）、非痴呆认知损害（CIND）及痴呆。AD遗传易感性由APOE基因型与去APOE区域的AD PRS表征。统计分析采用Fine-Gray竞争风险模型分析新发痴呆，多状态马尔可夫模型量化认知转归，广义线性混合模型检验遗传与抑郁症状的跨阶段关联，并通过分层与交互作用分析验证修饰效应。
研究结果分为三部分。第一部分为遗传易感性与抑郁症状的跨认知阶段关联。研究人员发现AD PRS与抑郁症状PRS存在弱正相关，且高AD PRS与更差认知状态显著相关。进一步分层分析显示，AD PRS与APOE ε4/ε4基因型仅在与SMC共存时与更高抑郁症状负担相关，在正常认知、CIND及痴呆阶段无此关联，提示遗传效应具有认知阶段特异性。第二部分为新发痴呆的生存分析结果。基线抑郁症状总体升高24%的痴呆风险，且关联强度随年龄递减：晚中年人群风险升高65%，而≥60岁人群仅升高19%。排除基线后5年和10年内发生的痴呆后，晚中年人群的关联仍稳定存在，而老年人群关联消失，支持晚中年抑郁症状的长程风险属性。AD PRS显著修饰该关联：低AD PRS个体中抑郁症状使痴呆风险升高88%，高AD PRS个体中则无显著关联；该修饰效应在晚中年女性中尤为突出，而APOE ε4未显示类似修饰作用。第三部分为多状态认知转归分析。时间依赖性抑郁症状普遍加速正向认知进展，并降低向正常认知的逆转概率，同时升高各认知阶段的死亡风险。遗传修饰分析显示，高AD PRS个体中抑郁症状进一步抑制SMC向正常认知的逆转，而APOE ε4非携带者的抑郁症状与CIND向痴呆的进展及痴呆后死亡风险升高相关。
讨论部分指出，抑郁症状在痴呆发生发展中兼具长期风险标志物与前驱信号双重角色，其临床意义取决于年龄、遗传背景与认知阶段。晚中年、低AD PRS个体的抑郁症状更可能通过神经炎症、下丘脑-垂体-肾上腺轴失调等机制增加脑损伤易感性，属于可干预靶点；而老年、高AD PRS个体在SMC阶段出现的抑郁症状，则更可能与AD病理进程重叠，反映前驱期疾病活动。这一发现解释了既往研究中矛盾的结果，强调了在痴呆预防中需结合个体年龄与遗传特征进行分层管理。
研究结论为：抑郁症状与痴呆的关联受年龄、AD遗传易感性与认知阶段的共同调节。晚中年抑郁症状，尤其在低AD PRS人群中，应视为可干预的痴呆风险因素，需加强全生命周期抑郁筛查与治疗；对于伴高AD PRS的老年SMC人群，抑郁症状应作为前驱期警示信号，推动密切的认知随访与病理监测。
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