目的：本研究旨在确定参与骨关节炎（OA）中软骨细胞衰老的关键调控基因，并评估GLP-1受体激动剂semaglutide的治疗潜力。
方法：收集了OA组和对照组软骨细胞的转录组数据。使用Harmony校正了批量效应，并通过DESeq2进行差异表达分析以识别显著改变的基因。利用KEGG和基因集富集分析（GSEA）评估功能富集和通路参与情况。应用加权基因共表达网络分析（WGCNA）识别与OA相关的模块，并构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络以筛选枢纽基因。体外实验包括ROS检测、RT-PCR和ELISA，以评估氧化应激、炎症介质和与衰老相关的基因表达。使用CCK-8评估细胞增殖情况，并在不同浓度下应用semaglutide以验证其调控作用。
结果：转录组分析显示OA软骨细胞中炎症和氧化应激通路显著上调，而细胞周期和DNA修复通路下调，表明衰老细胞积累。WGCNA和PPI网络分析确定GAPDH是一个关键的枢纽基因，其在OA中的表达显著降低。体外验证证实OA细胞的增殖能力下降、ROS水平升高以及p53、IL-6和TGF-β的表达增加。Semaglutide处理逆转了GAPDH的表达下调，改善了细胞增殖，并降低了p53和炎症细胞因子的水平，表明它通过调节糖酵解-衰老-炎症轴发挥保护作用。
结论：本研究系统地阐明了OA软骨细胞以衰老为中心的病理特征，并确定GAPDH是糖酵解和衰老的关键调控因子。Semaglutide通过恢复GAPDH表达和调节代谢-衰老信号通路来缓解OA的进展。这些发现为针对OA的代谢和衰老干预提供了理论基础，并为潜在的分子治疗靶点提供了新的见解。
