本研究评价了Pimavanserin（一种选择性5-羟色胺受体2A亚型（5-HT2A ）反向激动剂/拮抗剂）在孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）相关易激惹症状儿童及青少年患者中的疗效与安全性。研究方法采用Ⅱ期、随机、固定剂量、双盲、安慰剂对照、平行分组设计（NCT05523895），在美国、澳大利亚、法国、匈牙利、意大利、波兰、塞尔维亚和西班牙的57个研究中心开展。受试者按1:1:1比例随机分配至低剂量Pimavanserin组（5–12岁10 mg/日；13–17岁20 mg/日）、高剂量Pimavanserin组（5–12岁20 mg/日；13–17岁34 mg/日）或匹配安慰剂组，治疗6周，随后进行30天安全性随访。主要终点为照料者评定的异常行为检查表-易激惹分量表（Aberrant Behavior Checklist-Irritability, ABC-I）评分从基线至第6周的变化。关键次要终点包括第6周临床总体印象-严重程度量表（Clinical Global Impression-Severity, CGI-S）易激惹评分变化、临床总体印象-改善程度量表（Clinical Global Impression-Improvement, CGI-I）易激惹评分、修订版重复行为量表（Repetitive Behavior Scale-Revised, RBS-R）评分、文兰适应行为量表（Vineland Adaptive Behavior Scales, VABS）社交化分量表评分及照料者负担问卷（Caregiver Strain Questionnaire, CGSQ）评分变化。安全性通过不良事件（Adverse Event, AE）报告、体格检查、生命体征监测、心电图（Electrocardiogram, ECG）及实验室检查进行评估。
**研究背景与问题**
孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）的全球疾病负担持续加重，2021年龄标准化患病率已达每10万人788例，且预计将持续增长至2046年。ASD患者常共患多种疾病，如焦虑、抑郁、睡眠障碍、胃肠问题及情绪不稳等，其中许多与共病相关的血清能系统功能障碍密切相关。易激惹（Irritability）是ASD中常见且致残的症状，影响19%至80%的自闭症儿童，给患者及照料者带来沉重负担，其有效管理是关键未满足的医疗需求。目前，利培酮（Risperidone）和阿立哌唑（Aripiprazole）作为多巴胺D2受体（Dopamine Type 2 Receptor, D2受体）和/或5-羟色胺受体2A亚型（5-Hydroxytryptamine Receptor Subtype 2A, 5-HT
2A 受体）拮抗剂类抗精神病药，已获美国批准用于ASD儿童易激惹及行为症状的治疗，但可能引起疲劳、胃肠症状、高催乳素血症、镇静、锥体外系症状、胰岛素抵抗、糖尿病及体重增加等不良反应。此外，鲁拉西酮（Lurasidone，靶向D2及5-HT
2A 受体）和布瑞哌唑（Brexpiprazole，广泛作用于去甲肾上腺素能、多巴胺能及血清能系统）等药物在此类人群中亦呈现阴性试验结果。Pimavanserin是一种选择性5-HT
2A 受体反向激动剂/拮抗剂，对5-HT
2C 受体活性较弱，2016年获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于治疗帕金森病精神病相关的幻觉和妄想，但此前尚未在ASD儿童及青少年中开展研究。基于上述背景，研究人员假设该药物可能对ASD相关易激惹症状有效，遂开展此项研究。
**关键技术方法**
本研究为Ⅱ期随机双盲安慰剂对照试验，样本来源于美国、澳大利亚及欧洲多国的57个研究中心。受试者纳入标准为：5至17岁符合《精神障碍诊断与统计手册第五版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM-5）ASD诊断的儿童青少年，ABC-I评分≥18分，CGI-S易激惹评分≥4分（中度及以上），无除注意缺陷多动障碍（Attention-Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD）或焦虑障碍外的当前精神病性共病，且对抗精神病药物无充分治疗史。排除标准包括：需使用方案禁止药物（如普萘洛尔、胍法辛、可乐定、锂盐或丙戊酸盐等）、QT间期延长药物及强效细胞色素P450 3A4酶（Cytochrome P450 3A4, CYP3A4）抑制剂/诱导剂；4周内药物剂量调整者；自杀风险显著者；当前共患双相障碍、精神分裂症谱系障碍、重性抑郁障碍或物质使用障碍者；确诊Rett综合征、脆性X综合征等遗传性疾病或中度至重度智力障碍（智商[Intelligence Quotient, IQ]≤50）者。剂量选择基于群体药代动力学（Pharmacokinetics, PK）分析，以成人34 mg剂量达稳态时最大血浆浓度（Maximum Plasma Concentration at Steady State, C
max,ss ）和稳态药时曲线下面积（Area Under the Curve at Steady State, AUC
ss ）的中位数（±20%）为目标暴露。疗效分析采用直接似然混合效应重复测量模型（Mixed Effects Model for Repeated Measures, MMRM），假设缺失数据为随机缺失。安全性评估包括哥伦比亚自杀严重程度评定量表（Columbia Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS）和锥体外系症状评定量表简版（Extrapyramidal Symptom Rating Scale Abbreviated, ESRS-A）。
**研究结果**
**基线特征与患者处置**：全分析集共232例患者（低剂量组76例、高剂量组78例、安慰剂组78例），216例（93.1%）完成双盲治疗。各组基线人口学及疾病特征相似，总体平均年龄9.8岁，20.7%为13–17岁，男性占77.6%。
**主要终点**：ABC-I评分从基线至第6周的LSM改善在Pimavanserin两组与安慰剂间均无统计学差异（低剂量组与安慰剂比较：−1.6，95% CI [−4.6, 1.4]，p=0.2986；高剂量组与安慰剂比较：−1.6，95% CI [−4.5, 1.3]，p=0.2859）。预设亚组分析未显示显著差异性结果。
**次要终点**：CGI-S易激惹评分、CGI-I易激惹评分、ABC各分量表（嗜睡、刻板行为、多动、不适当言语）、RBS-R评分、VABS社交化分量表评分及CGSQ评分等指标，均未显示Pimavanserin组与安慰剂组存在统计学显著差异。ABC-I改善≥25%的应答率在低剂量组、高剂量组和安慰剂组分别为59.2%、57.7%和53.8%。
**安全性**：TEAEs发生率在各组间相似，最常见TEAEs为上呼吸道感染、头痛和嗜睡。无严重TEAE或死亡事件报道。各组间生命体征、体重、代谢综合征及锥体外系症状无临床显著差异。QTcF（采用Fridericia法校正）变化在各组间相似，无患者QTcF>450 ms。
**药代动力学**：暴露-疗效分析证实ABC-I评分与Pimavanserin暴露量之间无明确关系。浓度-QTcF分析显示较高浓度预测QTcF延长，但高剂量组C
max （38.21 ng/mL及46.46 ng/mL）未超过10 ms临界界值。
**讨论与结论**
该研究是ASD相关易激惹症状最大规模临床试验之一，纳入8国47个中心的465例独特患者，具有人群代表性良好的特点。研究人员分析了阴性结果的潜在原因：首先，ASD临床试验中安慰剂效应显著，频繁的研究访视、面对面医疗接触、主观性第三方评定及缺乏客观生物标志物等因素均可能导致高安慰剂应答率；其次，尽管本研究采用固定剂量设计以保证安全性及耐受性评估，但所选剂量可能不足以与安慰剂区分，尤其是低剂量组未达到目标暴露；此外，研究排除了IQ≤50的患者，而既往试验纳入更严重认知障碍人群可能观察到更大治疗效应。值得注意的是，VABS社交化分量表虽未达统计学显著性，但Pimavanserin两组的LSM变化（4.2及4.7）较安慰剂（2.9）呈现临床潜在意义的趋势。
与鲁拉西酮和布瑞哌唑的阴性结果相似，本研究再次提示单纯5-HT
2A 受体调节或D2/5-HT
2A 受体联合拮抗在ASD易激惹治疗中的局限性。机制学上，即使阿立哌唑与布瑞哌唑作用机制相似，临床试验结果亦存在矛盾，表明试验结果差异不能仅归因于药物作用机制。研究人员指出，未来研究需探索生物标志物和功能性神经发育测量手段以提高治疗反应检测的敏感性，并考虑采用不单纯依赖照料者报告的标准化核心症状测量工具。
**研究结论**：Pimavanserin在5至17岁ASD患者中安全且耐受性良好，但由于显著的安慰剂效应，未能在主要及次要疗效终点上显示出优于安慰剂的统计学显著改善。包括安慰剂组在内的各组均有个别患者显示显著获益，提示ASD病因学异质性背景下可能存在对特定治疗有独特反应的患者亚群。
打赏
