硫酸特布他林联合盐酸氨溴索与老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者临床结局、肺功能及炎症生物标志物的相关性

**摘要**

**背景：** 慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD）以气流受限及明显的气道/全身炎症为特征，在老年患者中尤为突出。

**目的：** 评估硫酸特布他林联合盐酸氨溴索与老年AECOPD患者临床结局、肺功能及炎症生物标志物的相关性。
**方法：** 本项单中心回顾性队列研究纳入了2021年1月至2023年6月期间诊断为AECOPD的住院老年患者（年龄≥60岁）。根据病历中记录的院内治疗方案，患者被分配至对照组（接受标准基础治疗联合硫酸特布他林）或联合组（在对照组方案基础上加用盐酸氨溴索）。主要终点为治疗7天后第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 s, FEV₁）的变化。次要终点包括其他肺功能参数、血清炎症及气道重塑相关生物标志物、症状评分、症状缓解时间、住院时长、不良事件以及出院后30天结局。
**结果：** 共纳入123例患者（对照组n=58；联合组n=65）。治疗后，联合组FEV₁改善程度优于对照组（1.28 vs. 1.12 L，P=0.004）。联合组的FEV₁%pred、用力肺活量（forced vital capacity, FVC）、呼气峰流速（peak expiratory flow, PEF）及25%肺活量时的最大呼气流量（maximal expiratory flow at 25% of vital capacity, MEF_25%）亦显著更佳（均P<0.05）。C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、IL-8及基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9, MMP-9）在两组中均下降，联合组降幅更大；嗜酸性粒细胞（eosinophils, EOS）、转化生长因子-β₁（transforming growth factor-β₁, TGF-β₁）及碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）仅联合组显著降低（均P<0.05）。联合组的慢性阻塞性肺疾病评估测试（Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assessment Test, CAT）及改良版英国医学研究委员会呼吸困难量表（modified Medical Research Council dyspnea scale, mMRC）评分改善更为显著，症状缓解时间及住院时长更短（均P<0.01）。30天随访时，联合组的COPD相关再入院率及急性加重复发率更低，而30天全因死亡率无显著差异。两组不良事件发生率相当。探索性分析显示联合组观察到的总应答率更高（92.3% vs. 75.9%，P=0.012）。
**结论：** 在老年AECOPD患者中，与单用硫酸特布他林相比，硫酸特布他林联合盐酸氨溴索与肺功能、炎症及气道重塑相关生物标志物、症状缓解及住院时长的更大改善相关。

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种以持续性呼吸道症状和持续气流阻塞为特征的常见慢性肺部疾病，病程呈进行性且基本不可逆，常伴有气道炎症和肺实质结构破坏，构成全球性的重大健康挑战。流行病学数据显示，2021年全球约有1690万新发COPD病例及约370万死亡病例，COPD相关死亡率在全球主要慢性疾病中位居前列。随着人口老龄化加速，老年人群已成为COPD疾病负担的主要承担者，COPD仍是导致老年人残疾和死亡的主要原因之一。急性加重期慢性阻塞性肺疾病（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD）以呼吸症状突然恶化为特征，常表现为咳嗽加重、痰量增多或进行性呼吸困难，与气道和全身炎症反应加剧密切相关，临床波动大且恢复时间难以预测，部分患者短期内无法恢复至既往基线水平。反复AECOPD不仅加速肺功能下降、恶化生活质量，还显著增加住院和死亡风险，加重医疗和社会负担，在老年患者中尤为严重。

目前AECOPD的药物治疗以支气管扩张剂和黏液溶解剂为主。硫酸特布他林作为选择性β₂-肾上腺素能受体激动剂，可松弛气道平滑肌、缓解支气管痉挛，并可能发挥一定的抗炎作用，但作为单药治疗时，其在部分患者中控制症状和减轻气道炎症的能力有限。盐酸氨溴索可促进痰液液化、利于排痰，是AECOPD治疗中常用的黏液溶解剂，但单用时在改善肺功能方面存在一定局限，部分患者仍持续经历呼吸困难和炎症。从病理生理学角度，两药联用可能实现"支气管扩张→改善通气"与"黏液清除→恢复气道通畅"的互补获益，降低气道阻力、改善通气-血流比配、加速症状缓解。因此，研究人员开展了这项研究，旨在评估硫酸特布他林联合盐酸氨溴索与老年AECOPD患者临床结局、肺功能及炎症标志物水平的相关性，为急性加重期的治疗优化提供真实世界观察性证据。该论文发表于《Frontiers in Pharmacology》。

本研究采用的技术方法主要包括：单中心回顾性队列研究设计，样本来源于浙江省诸暨市中医医院呼吸内科2021年1月至2023年6月住院的老年AECOPD患者电子病历系统；根据治疗方案将患者分为对照组（标准基础治疗+硫酸特布他林雾化吸入）和联合组（对照组方案+盐酸氨溴索静脉滴注）；主要结局指标为治疗7天后FEV₁变化，采用Jaeger MasterScreen肺功能仪（德国）测定；次要结局包括FEV₁%pred、FVC、FEV₁/FVC比值、PEF、PEF%pred、MEF_25%等肺功能参数，以及血清炎症因子（CRP、IL-6、IL-8、EOS）和气道重塑相关生物标志物（MMP-9、TGF-β₁、bFGF）；采用CAT和mMRC评分评估症状，记录症状缓解时间、住院时长、不良事件及30天随访结局；探索性终点为总应答率；统计学分析使用SPSS 26.0软件，采用Shapiro-Wilk检验和Levene检验评估正态性和方差齐性，组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验，分类变量采用χ²检验或Fisher精确检验，重复测量数据采用线性混合效应模型分析，必要时应用Greenhouse-Geisser校正，多重比较采用Bonferroni校正。

**基线临床特征比较**

研究最初筛选185例住院老年AECOPD患者，排除62例后最终纳入123例。对照组58例，联合组65例。两组在年龄、性别分布、体重指数、COPD病程、GOLD分期、既往急性加重次数和住院次数、吸烟史、合并症（高血压、糖尿病、冠心病、慢性肾脏病）以及入院时生理和动脉血气参数（PaO₂、PaCO₂、SpO₂、体温、心率）等方面均无显著差异，基线特征均衡可比，为后续临床结局和炎症生物标志物的组间比较提供了可比起点。

**肺功能比较**

治疗前两组肺功能参数无统计学差异，基线FEV₁（1.00 vs. 1.02 L）、FEV₁%pred（42% vs. 43%）、FVC及其他指标相似。治疗后两组均显著改善：对照组FEV₁从1.00 L升至1.12 L（P<0.05），联合组从1.02 L升至1.28 L（P<0.05）；联合组治疗后FEV₁显著高于对照组（组间P=0.004）。组间比较显示，联合组在FEV₁%pred（46% vs. 51%，P=0.012）、FVC（2.24 vs. 2.40 L，P=0.037）、PEF（2.92 vs. 3.12 L/s，P=0.028）、PEF%pred（58% vs. 63%，P=0.020）及MEF_25%（0.50 vs. 0.58 L/s，P=0.003）方面获益更大。仅FEV₁/FVC的组间差异未达统计学显著性（P=0.09）。这些结果表明，在该回顾性队列中，联合方案与多项通气功能和小气道参数的更大改善相关。

**血清炎症标志物和气道重塑相关生物标志物比较**

基线时两组血清炎症标志物和气道重塑相关生物标志物无统计学差异，表明入组时具有可比性。治疗后，CRP、IL-6、IL-8和MMP-9在两组中均较治疗前显著下降（组内配对比较P<0.05）；而EOS、TGF-β₁和bFGF仅联合组显著下降。组间比较显示，治疗后联合组的CRP、IL-6、IL-8、EOS、MMP-9、TGF-β₁和bFGF中位数均低于对照组，差异具有统计学意义（组间P=0.002、0.005、0.010、0.042、<0.001、0.045和0.011）。总体而言，联合治疗与该回顾性分析中炎症和气道重塑标志物的更大降幅相关，且多数指标在组间比较中达到统计学显著性。

**临床症状评分、症状缓解时间和治疗反应比较**

该回顾性分析显示，两组基线CAT总分和mMRC分级分布无显著差异。治疗后两组CAT总分均下降（组内P<0.05），但联合组降幅更大（中位数：对照组14分 vs. 联合组10分；U=1286，P=0.001）。mMRC分级也向轻度呼吸困难方向转变，治疗后联合组无症状（0级）或轻度呼吸困难（1级）的患者比例显著高于对照组（P<0.05）。

临床症状缓解时间方面，联合组的中位症状缓解时间短于对照组：咳嗽缓解时间3天 vs. 5天（U=1410，P=0.002），咳痰缓解时间3天 vs. 6天（U=1378，P=0.001），呼吸困难缓解时间2天 vs. 4天（U=1360，P=0.001）。此外，联合组湿啰音消退时间和退热时间亦短于对照组（U=1490，P=0.010；U=1620，P=0.030）。住院时长方面，联合组中位住院7天，对照组9天（U=1402，P=0.005）。探索性发现方面，联合组的显著改善病例数和总应答率均高于对照组（显著改善率：30.8% vs. 13.8%，χ²=8.50，P=0.014；总应答率：92.3% vs. 75.9%，χ²=6.34，P=0.012）。

**30天随访结局比较**

115例患者完成30天随访，其中对照组54例，联合组61例。分析显示，联合组的COPD相关再入院率和急性加重复发率均低于对照组。联合组30天COPD相关再入院率为4.9%（3/61），显著低于对照组的18.5%（10/54）（P=0.036）。联合组30天急性加重复发率也低于对照组[8.2%（5/61）vs. 22.2%（12/54），P=0.039]。两组30天全因死亡率无显著差异[0.0%（0/61）vs. 1.9%（1/54），P=0.470]。由于分析仅限于完成随访的患者，且未调整出院后管理或其他潜在混杂因素，这些短期组间差异应谨慎解读。

**不良事件发生情况比较**

两组治疗队列的总不良事件发生率无统计学差异（P>0.05）。对照组13例患者出现≥1项不良事件，总发生率22.4%；联合组19例，发生率29.2%，组间差异无统计学意义（χ²=0.78，P=0.38）。具体分类方面，心悸对照组6例（10.3%）、联合组9例（13.8%）（χ²=0.36，P=0.55）；手抖/震颤对照组5例（8.6%）、联合组8例（12.3%）（χ²=0.43，P=0.51）。头痛和恶心/呕吐发生率均较低（头痛：6.9% vs. 9.2%，P=0.63；恶心/呕吐：5.2% vs. 7.7%，P=0.56）。电解质紊乱、肝肾功能异常、过敏反应和鼻出血均少见，各类别组间均无显著差异（均P>0.05）。尽管联合治疗组不良事件数量略多于对照组，但个别事件发生率及总频率均未达到统计学显著性。

**讨论部分总结**

老年AECOPD患者的管理面临重大挑战，主要由于该人群生理储备下降、合并症多，急性加重期间死亡风险更高、照护需求更大，临床和功能状态常受损，需要优化的综合治疗策略。硫酸特布他林作为选择性β₂-肾上腺素能受体激动剂，可产生支气管扩张作用，有效缓解支气管痉挛和呼吸困难；盐酸氨溴索作为黏液溶解剂，通过促进黏液清除、发挥抗炎和抗氧化作用，可改善痰液特性、增强纤毛清除、减轻气道炎症反应。本研究系统评估了硫酸特布他林联合盐酸氨溴索与老年AECOPD患者临床结局和生物标志物的相关性。

研究结果显示，与单用硫酸特布他林相比，联合方案与肺功能恢复的更大改善、炎症标志物水平的更大降低以及症状缓解相关，同时不良事件发生率相当。但由于回顾性和非随机设计，这些发现应解读为观察性关联，而非确定性优势或因果治疗效应的证据。

在肺功能改善方面，联合方案在FEV₁、FVC和PEF等多个参数的更大改善可能与支气管扩张和黏液清除的协同效应有关，能够改善急性期的气道通畅性。在小气道功能层面，联合方案在PEF和MEF_25%等小气道相关指标上的改善具有一定新颖性，提示小气道测定可能成为治疗效果的敏感标志物。

炎症标志物和气道重塑方面，联合治疗组在CRP、IL-6、IL-8、EOS、MMP-9、TGF-β₁和bFGF等炎症及气道重塑相关标志物方面的降幅更大，尤其是EOS、TGF-β₁和bFGF的变化最为突出。在分子机制层面，硫酸特布他林可通过cAMP依赖性途径抑制巨噬细胞中ERK信号，下调TNF-α和MCP-1等促炎基因表达，减少炎症细胞募集；盐酸氨溴索则通过促进黏液清除和纤毛运动，间接抑制炎症介质释放和气道重塑相关分子表达。

临床症状方面，联合组在咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状缓解时间、CAT和mMRC评分改善、住院时长缩短方面均表现更优，总应答率更高。30天随访显示联合组的COPD相关再入院率和急性加重复发率更低，但这些发现应谨慎解读，不能视为联合方案预后获益的确定性证据。安全性方面，两组不良事件发生率无显著差异，总体安全性良好，但仍需注意老年患者即使是轻微不良事件也可能影响治疗耐受性。

本研究存在若干局限性：单中心回顾性设计、样本量相对较小（123例）、无外推性；样本量由研究期间符合纳入排除标准且有完整记录的住院病例确定，未进行先验样本量计算，统计效力和结论稳健性可能受影响；回顾性数据提取存在选择偏倚和信息偏倚风险；治疗分配非随机化，残余混杂无法完全排除；未使用倾向评分匹配或逆概率加权等方法进一步调整组间基线差异和选择偏倚；探索性终点总应答率基于症状改善和肺功能变化的综合评估，存在一定主观性；30天随访时间较短，不足以全面评估联合方案的长期临床病程。

**研究结论**

在老年AECOPD患者中，与单用硫酸特布他林相比，硫酸特布他林联合盐酸氨溴索与肺功能的更大改善、炎症及气道重塑相关生物标志物的更大降低、更快的症状缓解和更短的住院时长相关。该方案总体耐受性良好，且与较低的30天COPD相关再入院率和急性加重复发率相关。鉴于回顾性、非随机化设计，这些发现应谨慎解读为观察性关联，而非优越性或有因果疗效的确定性证据。这些发现有待更大样本队列和前瞻性研究的证实。