急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）是慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）发生发展的首要危险因素，然而驱动这一病理演变的分子机制尚未完全阐明。近期新兴证据表明，关键代谢产物乳酸及其新型衍生翻译后修饰——赖氨酸乳酰化（Lysine Lactylation, Kla），在肾损伤与修复过程中发挥核心作用。本综述系统整合了乳酸-乳酰化轴在AKI向CKD转变过程中的最新研究成果。研究人员聚焦于四个核心的适应性不良修复过程：线粒体功能障碍/氧化还原应激、代谢重编程、炎症/免疫重塑以及纤维化/细胞状态转变，并深入探讨了乳酰化如何作为一种关键的表观遗传开关，将上游代谢紊乱转化为持续的细胞功能障碍和组织损伤。文章不仅分析了乳酰化在各病理进程中的具体分子机制，还强调了其作为中枢枢纽，将上述要素耦联为一个自我放大的恶性循环的核心地位。
1. 引言
急性肾损伤（AKI）是以肾功能急速下降为特征的临床综合征，导致全身代谢废物蓄积，主要表现为水、电解质及酸碱平衡紊乱和氮质血症，常伴有少尿或无尿。流行病学数据显示，约10%–15%的住院患者会发生AKI，重症监护室（ICU）患者发病率可超过50%，死亡率达10%–20%。更为严峻的是，发生过AKI的患者发展为CKD的风险是无AKI病史者的8倍，给公共卫生带来沉重负担。尽管既往研究提示缺氧诱导因子、转化生长因子、巨噬细胞极化及组蛋白修饰等参与其中，但针对这些机制的干预措施未能有效延缓CKD的发生，表明AKI向CKD转变的机制仍需深入探索。
乳酸的发现可追溯至18世纪，最初被视为无氧条件下糖酵解的代谢废物。Warburg效应揭示了肿瘤细胞即使在氧供充足时也偏好通过糖酵解产生乳酸的现象。随后，乳酸穿梭理论的提出颠覆了其“代谢废物”的传统定位，证实其不仅是葡萄糖代谢的关键中间产物，还作为信号分子参与血管生成、肿瘤转移及免疫调节等过程。2019年，Zhang等人发现乳酸可作为新型表观遗传前体，诱导组蛋白发生赖氨酸乳酰化（Kla）修饰，这一发现开启了乳酸介导信号传导研究的新篇章。乳酰化已被证实参与协调肿瘤发生、免疫反应及炎症等多种病理生理过程，并在心血管疾病及神经系统疾病中发挥重要作用。在肾脏病领域，乳酰化被证明可通过促进炎症和纤维化加速AKI向CKD的进展。尽管已有综述广泛总结了乳酸与乳酰化在各类疾病中的作用，但乳酸-乳酰化轴在AKI向CKD转变中的具体机制尚待阐明。鉴于线粒体功能障碍、代谢重编程、炎症损伤及纤维化反应是AKI适应性不良修复的核心，而乳酰化作为连接乳酸与表观遗传修饰及代谢功能改变的桥梁，可能是驱动AKI向CKD进展的分子基础。因此，本综述旨在通过深入分析相关文献，详细探讨乳酸-乳酰化轴在AKI向CKD转变中的作用及其潜在机制。
2. AKI与CKD的关系
历史上AKI曾被认为是自限性疾病，肾功能恢复后即预后良好。然而，越来越多的研究揭示AKI的影响具有长期持续性，并可加速CKD进展。一项针对3809人的回顾性研究显示，有AKI病史的患者后续CKD发生率显著高于无病史者（15% vs. 3%）。虽然由于混杂因素的存在，确立AKI与CKD的直接因果关系具有挑战性，但荟萃分析表明，经历AKI发作的患者发生CKD的风险（合并校正风险比HR 8.8）和死亡风险（合并校正HR 2.0）均显著升高，且该风险随AKI严重程度呈梯度增加。最新的荟萃分析进一步支持了这一观点，分析显示AKI患者发生CKD、CKD进展、肾衰竭（KF）及主要不良肾脏事件（MAKE）的风险均显著增加，即便是1期AKI也仍存在显著风险。动物实验证据同样支持这一转变，研究发现AKI可导致大鼠体内转化生长因子和血管紧张素II水平升高，进而促进CKD发展。此外，肾小管细胞自噬产生的成纤维细胞生长因子2（FGF2）也被证实有助于CKD的后续进展。随着实验研究的深入，AKI向CKD转变的病理生理机制日益清晰，肾小管上皮细胞（TECs）损伤与凋亡、铁死亡、炎症反应以及纤维化等过程在其中扮演关键角色。代谢与生物能量学相关研究亦提供了重要视角，例如缺血后脯氨酰羟化酶1–3（PHD1–3）的失活会通过诱导糖酵解促进肾脏适应性不良修复，从而加剧AKI向CKD的转变；而抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）则可通过逆转线粒体功能障碍预防AKI后的适应性不良修复，减缓其向CKD的进展。
3. 肾脏中乳酸与乳酰化的生物学特征
人体内天然存在的乳酸仅有L型。作为细胞糖酵解的产物，乳酸可由大多数组织细胞产生，其中肌细胞最为显著。正常生理条件下，人体乳酸浓度维持在约1–2 mM，但在剧烈运动或患有糖尿病、脓毒症、休克、癌症等疾病时，乳酸浓度可显著升高。肝脏作为最大的代谢器官，通过糖异生清除约70%的全身乳酸，心肌细胞也可直接利用乳酸供能，肾脏则通过滤过功能直接清除部分乳酸，同时肾糖异生在乳酸清除中也发挥重要作用。
3.1. 肾脏中的乳酸代谢
乳酸是肾糖异生的重要前体。当肝功能受损导致肝细胞三羧酸循环（TCA）受抑时，乳酸水平显著升高，进而增强肾脏的代偿性糖异生。正常人在隔夜空腹（14–16小时）后，肾脏贡献了约40%的内源性葡萄糖生成，且肾糖异生具有显著的区室特异性，主要定位于肾皮质近端小管细胞（PTCs）。这与肾脏内血流供应的区域差异导致的能量代谢模式不同密切相关：肾髓质血供相对不足，葡萄糖代谢以无氧呼吸为主，导致乳酸大量蓄积；而位于肾皮质的近端小管因血供充足，主要依赖有氧呼吸供能。因此，髓质产生的乳酸成为皮质PTCs高效的糖异生底物，从而在肾脏内部建立了独特的皮质-髓质葡萄糖-乳酸循环。这一代谢机制不仅反映了肾脏在糖异生方面的区域特异性，也揭示了皮质与髓质之间的代谢协同作用。
3.2. 乳酰化修饰：传导代谢信号至功能调控的新型桥梁
自乳酸被发现以来，其认知不断演进。乳酸不仅是能量代谢的底物，更是参与机体信号调控的关键分子。2019年Zhang等人发现乳酸具有新的分子功能——乳酰化，为后续研究奠定了基础。从组蛋白位点到非组蛋白位点，乳酰化位点的研究已涵盖人类、动物、植物及微生物等多个层面。除特定位点研究外，针对乳酰化在心血管、神经及泌尿系统疾病中作用的研究也不断涌现。调控乳酰化起始与终止的机制逐渐明晰，相关酶通常被称为乳酰化的“书写酶”、“阅读酶”和“擦除酶”。p300是最早被发现的催化乳酰辅酶A的乳酸基团与特定赖氨酸残基结合的书写酶，随后GCN5、TIP60、KAT8、HBO1等其他组蛋白乙酰转移酶（HATs）也被证实参与组蛋白乳酰化的书写。此外，丙氨酰-tRNA合成酶AARS1/2也能在ATP存在下发生乳酰化修饰。最新研究还表明，乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）可作为乳酰辅酶A合成酶，与KAT2A偶联介导组蛋白乳酰化。除酶催化途径外，体内还存在非酶介导的乳酰化形式，即涉及乳酰谷胱甘肽的酰基转移反应。尽管乳酰化书写蛋白的研究已取得进展，但擦除酶的研究仍相对有限。目前研究表明，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）1–3和Sirtuin（SIRT）1–3家族成员在组蛋白去乳酰化过程中发挥一定作用，SIRT3还可通过去乳酰化非组蛋白周期蛋白E2（CCNE2）抑制肝癌发展。除人体外，在大肠杆菌中也检测到YiaC和CobB分别作为乳酰化的书写酶和擦除酶。尽管相关机制已有所阐明，但仍不完善。对于肾脏而言，尤其是AKI向CKD进展的相关研究中，作为关键表观遗传修饰形式的翻译后修饰（PTMs）备受关注。组蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化已被广泛证实通过促进炎症和纤维化推动AKI向CKD的转变。相比之下，乳酰化作为一种新发现的翻译后修饰，其在肾脏疾病特别是AKI向CKD进展中的作用仍需进一步探索。
4. 乳酸与乳酰化的双重角色
乳酸虽曾被视为有害的代谢废物，但近期文献揭示其在肾脏疾病中具有高度依赖情境的双重角色，其效应取决于损伤时机、特定细胞区室及细胞类型。
时机（损伤期 vs. 适应性不良修复期）： 在AKI早期，PTCs的线粒体损伤导致脂肪酸β氧化（FAO）受抑，为保障能量供应，PTCs通过增强糖酵解途径产生乳酸以保护肾脏。此外，乳酸还可促进巨噬细胞极化和成纤维细胞活化，从而辅助肾损伤修复；乳酸诱导的特定转录因子c-Myc乳酰化还能促进肾TECs增殖，助力缺血再灌注（I/R）损伤后的功能恢复。然而，当糖酵解持续增强、乳酸在细胞内不断蓄积时，肾脏将进入适应性不良修复阶段，乳酸也从保护性能源转变为促纤维化和促炎症的表观遗传信号。
区室与细胞特异性效应： 如前所述，肾脏皮质与髓质间的葡萄糖-乳酸循环使得乳酸作为能量代谢底物在皮质发挥重要作用。此外，乳酸的生理效应在细胞内外存在严格区室化：细胞内TECs的乳酸蓄积驱动表观遗传改变（如H3K18la），促进炎症持续并导致凋亡；细胞外乳酸则改变肾脏微环境，作为信号分子促进M2巨噬细胞极化，驱动免疫重塑和纤维化进展。
现有证据评估： 目前的基础认知主要依赖于相关性观察，如损伤后伴随乳酸浓度升高，全局乳酰化水平也相应增加。尽管针对糖酵解相关酶（如己糖激酶HK、丙酮酸激酶M2 PKM2）或特定乳酰化修饰酶/去修饰酶（如p300、SIRT3）的基因或药理学扰动干预研究已开始涌现，但这些研究大多局限于临床前小鼠体内模型或体外批量细胞分析。来自人类临床试验或能明确描绘人类纤维化微环境（成纤维细胞/周细胞）中乳酰化精确轨迹的单细胞特异性分析证据仍然有限。未来研究应优先采用细胞特异性敲除技术，以明确区分乳酰化在肾脏中的自主与非自主作用。
5. AKI向CKD转变过程中的适应性不良修复机制
大量关于乳酰化与AKI或CKD关系的研究已发表，但多数仍局限于单一疾病背景，AKI向CKD转变的具体机制尚不清楚。AKI发生后，肾脏细胞处于病理状态，不可避免地导致代谢紊乱，最终造成肾脏乳酸过度蓄积。在AKI后续的恢复期，线粒体功能障碍/氧化应激、代谢重编程、炎症与免疫重塑以及纤维化与细胞状态转变显著促进了适应性不良修复的发生，这与CKD的进展机制部分重叠。因此，乳酸作为该过程的关键代谢产物，可能通过建立乳酸-乳酰化轴这一关键的表观遗传与代谢功能机制，参与这些适应性不良修复过程的核心机制，从而推动AKI向CKD的进展。
5.1. 线粒体功能障碍与氧化应激
线粒体作为细胞能量代谢的关键场所，其功能正常对机体组织器官活力至关重要。线粒体DNA修复、动力学、自噬及生物发生的异常均可导致不同程度的功能紊乱。持续的线粒体功能障碍会破坏线粒体动力学与能量学的平衡，损害正常肾功能，在AKI和糖尿病肾病（DN）等肾脏疾病的发生发展中起重要作用。缺血、缺氧和有毒物质是导致线粒体损伤的直接因素。AKI发生时，线粒体功能障碍通常导致活性氧（ROS）过量产生与蓄积，过剩的ROS进一步加剧线粒体损伤。同时，线粒体功能障碍还通过释放ROS、DNA和心磷脂等有害物质，加速肾脏促炎因子（如IL-18和IL-1β）的释放，加重炎症与纤维化，促进肾细胞凋亡并抑制组织修复，这在很大程度上促进了CKD的发生。在AKI与CKD的相关研究中，乳酸与乳酰化也被证实显著影响线粒体功能。例如，在脓毒症诱导的急性肾损伤（SAKI）中，Fis1 K20la促进线粒体分裂、ROS产生及线粒体凋亡，最终加剧AKI进展。在顺铂（CDDP）诱导的AKI中，ALDH2 K52la可通过促进PHB2的泛素-蛋白酶体降解导致线粒体功能障碍。综上所述，乳酰化修饰已被证明在AKI进展过程中作用于关键线粒体蛋白（如Fis1和ALDH2），为代谢应激（乳酸蓄积）转化为功能性线粒体损伤提供了直接的分子机制。同时，在DN中，酰基辅酶A合成酶家族成员2（ACSF2）的高表达伴随K182位点乳酰化，进一步加重线粒体功能障碍。这些相关分子机制对于理解AKI向CKD转变过程中的持续损伤和适应性修复受损至关重要。
5.2. 代谢重编程
作为肾脏执行生理功能的关键部位，TECs（尤其是PTCs）的正常能量代谢是肾功能的基础。当肾脏发生AKI或CKD时，由于TECs能量代谢高度活跃，为维持损伤后的正常能量供应和肾功能，其能量代谢常发生显著改变。在AKI中，此类代谢变化通常涉及多种因素（包括缺氧、线粒体功能障碍以及mTOR/AMPK信号通路失衡）。对于PTCs而言，其主要产能机制从脂肪酸β氧化（FAO）转变为糖酵解。这种代谢重编程最终通过脂质蓄积、炎症反应和纤维化反应，在AKI向CKD的转变中发挥重要作用。增强的糖酵解反应进一步导致乳酸过量产生与蓄积，使得关注乳酸在疾病进展中的影响尤为重要。既往研究（包括SAKI、I/R-AKI和DN）表明，糖酵解增强产生的过剩乳酸会加剧AKI或CKD的恶化，且乳酰化在此过程中起关键作用。具体而言，AKI发生后，持续的代谢重编程（增强的糖酵解）导致乳酸长时间蓄积。这种持续的乳酸信号通过乳酰化修饰（如H3K18la）促进促炎基因（如NF-κB通路相关基因）的持续激活，从而抑制炎症的正常消退并启动纤维化程序。这可能是AKI向CKD转变的关键病理生理节点，但其深层联系机制仍需进一步研究拓展。关于乳酰化能否作为代谢重编程的直接证据值得关注。目前一项I/R相关的AKI实验已证实，H3K18la在HK2启动子区富集，进而上调HK2表达并增强糖酵解反应。同样，一项DN研究表明，乳酸可通过诱导TECs中TRIM65的K206位点乳酰化，促进铁死亡和糖酵解，从而推动DN进展。尽管目前直接证据有限，但乳酸和乳酰化可诱导线粒体功能障碍，进而加剧代谢重编程并导致乳酸水平持续升高，这种间接调控影响值得高度重视。由此可见，乳酸、乳酰化、线粒体功能障碍与代谢重编程形成了一个相互加强的循环关系，共同驱动疾病进展。
5.3. 炎症与免疫重塑
炎症与肾纤维化作为线粒体功能障碍和代谢重编程的进一步后果，是AKI向CKD转变的关键推手。AKI常伴有强烈的炎症反应，而这种持续反复的炎症是AKI进展为CKD的重要原因之一。在一项缺血性AKI研究中，研究人员观察到内皮细胞中PHD1–3的失活导致肾脏修复受损、糖酵解增强及促炎反应发生，其中纤维化反应可通过抑制单羧酸转运蛋白（MCT）4减轻，从而减少糖酵解产生的乳酸。虽然抑制MCT4也被证明可缓解炎症反应，但其与糖酵解及乳酸的关系仍有待进一步证实。但可以肯定的是，减轻炎症和纤维化有助于延缓AKI向CKD的进展。细胞持续增强的糖酵解已被证明可促进CKD的发生发展。糖酵解关键酶6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）在这一过程中的作用值得关注。PFKFB3通过增强肾小管糖酵解增加细胞乳酸产量，这进一步促进组蛋白H4赖氨酸12的乳酰化，并使其富集于Ikbb、Rela和Relb等NF-κB信号通路基因的启动子区，从而激活转录，促进炎症反应，加剧CKD进展。尽管该研究未明确证明PFKFB3介导的炎症反应促进AKI向CKD的转变，但考虑到I/R在AKI和CKD中的重要作用，可推断该机制可能不仅限于CKD进展，也可能参与AKI向CKD转变的过程。此外，在狼疮肾炎（LN）研究中，相关团队发现由于乳酸大量蓄积，转录因子PBX1的乳酰化加剧，从而促进LN中的炎症和纤维化。这也提供了乳酰化通过促进炎症加重CKD的证据。值得注意的是，有更直接证据证明炎症在AKI向CKD进展中的作用。柠檬酸合酶（CS）作为TCA循环中的关键线粒体酶发挥重要作用。Yu等人发现，AKI发生时，CS的乳酰化水平随乳酸浓度（特别是赖氨酸残基K370）显著升高。这种变化导致CS功能受损，扰乱TCA循环，引起上游代谢产物蓄积，并加剧线粒体活性氧（mtROS）的产生。这些线粒体应激信号作为经典触发因素，随后驱动NLRP3炎症小体的强烈激活，从而促进AKI向CKD的转变。这些发现不仅揭示了乳酰化促进炎症的内在机制，也表明乳酰化并非靶向单一分子，而是作为整合表观遗传与代谢功能的关键枢纽，通过组蛋白修饰（如H4K12la）维持炎症转录程序，同时通过非组蛋白修饰（如CS K370）调控炎症小体激活，共同驱动AKI向慢性炎症状态及CKD的转变。
5.4. 纤维化与细胞状态转变
肾纤维化通常是CKD可见的病理表现，AKI的持续进展可促进肾纤维化，最终导致CKD发生。在一项I/R诱导的AKI-CKD小鼠模型中，研究人员发现丙酮酸激酶M2（PKM2）的高表达通过促进乳酸脱氢酶A（LDHA）和葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的转录来增强细胞糖酵解，从而增加乳酸产生，并促进周细胞向肌成纤维细胞转分化。这一转分化过程导致了肾间质纤维化。然而，乳酰化是否参与此转分化过程仍有待进一步研究。众所周知，单侧输尿管梗阻（UUO）是肾后性AKI的常见原因，也是实验中诱导CKD的干预手段，因此相关研究可能对AKI向CKD的转变有一定提示意义。在一项相关研究中揭示，高PKM2表达介导的乳酸增加通过刺激小鼠肾小管细胞（TCMK-1）中组蛋白H3赖氨酸18的乳酰化来促进Tgfb1表达。释放的TGF-β1进一步增强M2巨噬细胞极化和Smad3通路驱动的巨噬细胞-肌成纤维细胞转分化（MMT）过程，从而加剧肾纤维化。此外，胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）通常被视为AKI的生物标志物。在镉诱导的肾纤维化小鼠模型中，发现IGFBP7通过与α-烯醇化酶（ENO1）相互作用并抑制其泛素化降解，促进乳酸蓄积。这种乳酸蓄积又通过组蛋白H3赖氨酸K18的乳酰化增强IGFBP7的转录，从而促进肾纤维化进展。由此可推断，IGFBP7可能对AKI向CKD的进展具有重要影响。值得注意的是，巨噬细胞向修复表型的转化已被证明可促进AKI向CKD的进展。实验证据还表明，在CKD发生过程中，巨噬细胞中H4K12乳酰化促进其向M2表型转化。据此推测，这可能是促进肾纤维化的重要机制。
线粒体功能障碍/氧化还原应激、代谢重编程、炎症/免疫重塑以及纤维化/细胞状态转变代表了AKI后适应性不良修复的核心病理节点。这些关键过程错综复杂地相互关联，形成一个自我延续的级联反应，共同推动AKI向CKD的转变。新兴的表观遗传机制——乳酰化，不仅单独参与上述各适应性不良修复途径，更作为一个关键的分子纽带将这些过程紧密耦联在一起。在AKI背景下，成功的病理修复通常需要炎症的消退，表现为巨噬细胞表型转换正常化和炎症信号下调。然而，乳酰化（如Fis1 K20）可通过加剧线粒体功能障碍破坏这一过程，进而强化代谢重编程。这种功能障碍和重编程进一步助长持续炎症和纤维化，最终将结局导向CKD。此外，乳酸本身可通过组蛋白乳酰化标记（如H3K18la）直接放大糖酵解通量，并通过H4K12la维持NF-κB促炎通路的激活。这些机制共同导致炎症持续存在，并积极阻碍其正常消退。因此，这一恶性循环加速了纤维化进程，并促使AKI向CKD的恶性转变。
代谢重编程与表观遗传印记之间的相互作用构建了一个驱动AKI向CKD转变的自我放大恶性循环。这种乳酸驱动的“代谢记忆”在脓毒症急性肾损伤（SAKI）中得到了最深刻的临床体现。与人类短暂的缺血性损伤不同，脓毒症的独特特征是严重的全身低灌注和乳酸清除延迟，导致极端且持续的“富乳酸环境”。这进而导致肾细胞中持续的乳酰化景观。目前的临床研究证据表明，长时间的乳酸中毒是高乳酸血症是脓毒症患者肾脏疾病恶化和恢复不良的关键决定因素。研究人员提出，在脓毒症期间，剧烈的乳酸激增触发了强大的乳酰化介导的（如H3K18la）“分子刹车”，将肾小管上皮细胞限制在代谢瘫痪状态，并使炎症反应和凋亡持续存在。这种持续的表观遗传印记严重阻碍了从损伤期向增殖性修复的基本适应性转变，为SAKI患者进展为不可逆CKD的极高风险提供了关键的机制解释。鉴于该轴在此类严重临床背景下的深远有害影响，靶向乳酸代谢和乳酰化通路成为一个极具前景的治疗前沿。
6. 靶向乳酰化干预以预防AKI恶化的展望
作为CKD的主要危险因素，对AKI进行早期干预是预防CKD发生的重要保障。现有研究已确定乳酰化在AKI向CKD进展中起关键作用。因此，通过干预乳酰化靶点来防止AKI恶化至关重要。自乳酰化被发现以来，已被证实参与多种疾病的发生发展，尤其在癌症领域，针对乳酰化位点的靶向干预治疗研究尤为突出。鉴于乳酰化的发生与乳酸水平呈显著正相关，因此可以通过靶向乳酸代谢相关酶、乳酸转运蛋白以及乳酰化书写酶和擦除酶来抑制乳酰化过程。
6.1. 乳酸代谢酶
与糖酵解相关的酶是乳酸形成所必需的。因此，抑制糖酵解酶可有效减少乳酸合成。例如，有氧糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）和AST-120可通过抑制己糖激酶（HK）减少乳酸产生，从而减轻肾损伤。此外，紫草素通过抑制丙酮酸激酶M2（PKM2）发挥类似效应，减轻肾纤维化。细胞处理乳酸脱氢酶（LDH）抑制剂GSK2837808A也可减少乳酸产生，而使用二氯乙酸钠（DCA）治疗则可通过激活PDHA1降低HK-2细胞中的乳酸水平。除前述可影响乳酸水平的药物外，去甲泽拉木醛（DML）首次被证明通过抑制LDH减少H3K9和H3K56的乳酰化，从而抑制肝癌进展。这可能成为未来治疗AKI的关键药物。此外，由于这些糖酵解酶抑制剂不具有组织或器官特异性，在使用这些药物时必须清楚认识到其对能量代谢的抑制作用及其毒性效应。
6.2. 乳酸转运蛋白
已知单羧酸转运蛋白（MCT）是负责乳酸进出细胞的关键蛋白，其中MCT1在促进乳酸摄取入细胞中占主导地位。因此，抑制MCT1阻断乳酸进入可显著减少细胞内乳酸蓄积。MCT1相关抑制剂已在癌症治疗中显示出积极作用。例如，AZD3965和BAY-8002在早期研究中被证明通过阻断乳酸外流导致乳酸蓄积，从而抑制淋巴瘤生长。尽管MCT1抑制剂在癌症相关研究中显示出导致乳酸蓄积的效果，但基于MCT1的特性，可推断其在其他细胞中可能发挥相反作用。后续研究中，MCT相关抑制剂（CHC和AZD3965）已被证明可抑制心血管疾病中的乳酸和乳酰化。因此，可推断其在缓解肾损伤方面也具有积极作用。然而，值得注意的是，大多数MCT抑制剂目前仍处于临床前阶段。此外，考虑到MCT1在心脏、大脑等多种正常组织中的关键生理功能，开发肾脏靶向抑制剂可能是未来需要解决的挑战。
6.3. 乳酰化书写酶与擦除酶
除了干预乳酸代谢和转运相关蛋白外，还可以通过直接抑制乳酰化书写酶或激活擦除酶来降低乳酰化水平。藤黄酚（Garcinol）作为p300的抑制剂，可通过抑制乙酰化过程减轻AKI。由于p300同时也是乳酰化书写酶，因此值得进一步研究藤黄酚是否能抑制乳酰化水平。此外，A485和C646作为p300抑制剂，已被证实可抑制乳酰化水平。除抑制书写酶外，激活擦除酶对于去乳酰化也至关重要。厚朴酚（Honokiol）作为SIRT3的激活剂，可增强其去乳酰化能力。值得注意的是，游离脂肪酸受体4（FFAR4）激动剂TUG891可通过Gq亚基介导的CaMKKβ/AMPK信号逆转SIRT3的减少，从而减轻细胞衰老并抑制AKI进展。这可能对AKI中的乳酸水平产生潜在影响。然而，在使用相关抑制剂和激活剂时，必须考虑其使用是否可能导致乳酸蓄积甚至乳酸性酸中毒。
7. 结论
综上所述，AKI向CKD的病理演变是一个由代谢紊乱驱动并由表观遗传重编程巩固的复杂过程。本综述系统阐明了“乳酸-乳酰化”轴 的 关 键 作 用
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