徐彦彦|王耀和|王瑞珏|王炳彦|孙涛|张海军|王磊|王鲁宁
北京先进材料基因组工程创新中心，国家重点先进金属与材料实验室，北京科技大学材料科学与工程学院，北京100083，中国
**摘要**
由于广泛的生物医学应用，粘合性水凝胶受到了越来越多的关注。它们表现出依赖粘附性的优异性能，如堵塞、密封和粘合，为止血、伤口愈合、组织填充、药物递送和可穿戴电子设备等多种场景提供了可能。多糖上的丰富反应基团不仅丰富了交联和粘附机制，还赋予了多重功能，如杀菌和抗氧化效果。本文全面分类和讨论了组织粘附机制，包括共价键合、非共价键合和物理相互作用。随后系统总结了基于多糖（如壳聚糖（CS）、透明质酸（HA）、海藻酸盐（Alg）、葡聚糖（Dex）、淀粉（St）和硫酸软骨素（Cds）的粘合性水凝胶的大分子设计与制备，并讨论了它们在上述生物医学应用中的有效性。最后，本文总结了当前面临的挑战和未来发展方向，强调了设计先进粘合性水凝胶以满足不同应用需求的重要性，以及探索更复杂的粘附机制、仿生和可切换粘附性、全面评估生物安全性和生物降解性的必要性。
**引言**
粘合性水凝胶被定义为能与组织相互作用以实现粘合或密封的胶体[1]。传统的侵入性手术方法（包括缝合、钉书钉和结扎夹）具有出色的机械性能，但复杂的操作过程、耗时、二次损伤以及生物活性不足常常给患者带来不适甚至严重感染[2]。因此，临床医生越来越倾向于使用操作简便、生物相容性优异且可降解的非侵入性粘合性水凝胶。
最近，大量研究集中在能够快速有效粘附组织的粘合材料上。已经开发了多种粘合策略，包括基于合成聚合物的粘合剂、天然蛋白质衍生的粘合剂和基于多糖的粘合剂材料。基于合成聚合物的粘合剂包括氰基丙烯酸酯[3]、聚氨酯（PU）[4]、聚乙二醇（PEG）[5]、聚乙烯醇（PVA）[6]和聚丙烯酸（PAA）[7]。天然蛋白质衍生的粘合剂包括基于纤维蛋白的密封剂、白蛋白胶和明胶/胶原蛋白系统。许多商业产品，如基于纤维蛋白的胶（Tisseel®、Vitagel®和Tachosil®）、基于白蛋白的胶（Bioglue®和Progel®）以及基于明胶/胶原蛋白的胶（FloSeal®和Surgiflo®）已被广泛开发。基于多糖的粘合剂材料包括CS、HA、Alg、Dex、St和Cds。不同类型的粘合剂材料具有不同的粘附特性。例如，基于合成聚合物的材料通常提供强即时粘附力和优异的机械强度，但其缺点主要在于硬度较高，导致组织活动受限、潜在毒性、生物降解性较差以及粘合过程中可能产生的放热反应[8]。天然蛋白质衍生的粘合剂表现出优异的生物相容性和生物活性，有助于与生物组织的整合。然而，它们通常成本较高、储存困难、保质期有限且机械性能不足[9]。基于多糖的材料具有生物相容性、可调节的生物降解性和低免疫原性等有利特性，这激发了对其开发的兴趣。仍需要在组织-水凝胶界面相互作用与水凝胶内在机械强度之间找到最佳平衡。在动态湿润的生理环境中也需要可靠的性能[10][11]。机械性能（粘聚力）与界面相互作用（粘附力）之间的平衡将决定粘附强度。
幸运的是，多糖具有固有的优势，为解决这些挑战提供了多功能的基础。自然界中广泛存在多糖，主要包括CS、HA、Alg、Dex、St和Cds。这些多糖具有适当的生物降解性、与软组织相匹配的机械性能以及低毒性[12]。多糖多样的化学结构富含羟基、羧基、氨基和硫酸基团，为多种粘附机制提供了平台。这种结构多样性使得共价和非共价键合成为可能，同时也为大分子修饰和功能化提供了广泛的灵活性。例如，带正电的CS有助于与带负电的组织蛋白质或多肽建立静电相互作用[13]。富含羧基和羟基的HA和Alg可以通过氢键与生物组织结合。St的粘附力来自其众多的羟基。Dex链上的羟基容易被氧化形成醛基，从而与组织表面的氨基形成化学键。带负电荷的羧基和硫酸基的Cds也可以与组织内的正电荷氨基酸相互作用[14]。不同组成的粘合性水凝胶可以支持不同的粘附机制和应用场景。
**组织粘附**
组织粘附需要共价键合、非共价键合、物理相互作用和能量耗散机制的协同作用[15]。已采用多种粘附机制实现与组织的牢固粘合。共价键合（静态/动态共价键合）、非共价键合和物理相互作用共同构成了稳定的组织粘附平台。共价键合主要包括席夫碱反应、迈克尔加成反应和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）酯键合；非共价键合包括氢键、阳离子-π相互作用、π-π相互作用、静电相互作用和疏水相互作用。一些水凝胶严重依赖物理相互作用，如缠结和机械互锁。缺乏上述一种或多种粘附机制会导致粘附力较弱[15]。例如，多酚的湿粘附涉及共价和非共价键的协同作用。当与组织接触时，组织表面的亲核基团（氨基、巯基和咪唑基）会与水凝胶的酚基团反应，形成非共价和共价键合，从而实现快速稳定的组织粘附[16]。由于湿润环境，去除组织表面的水化层对于充分接触组织至关重要。为此，可以在水凝胶设计中引入吸湿性材料。通过不同粘附机制建立的组织粘附可以是永久性的[17]、可逆的[18][19]或按需可拆卸的[20][21]，这决定了其在特定应用环境中的多样化用途。
**以往综述**
以往的综述仅根据材料来源（合成聚合物、蛋白质或多糖）或孤立的应用对粘合性水凝胶进行分类。本文围绕一个连贯的逻辑链组织内容，从粘附机制到大分子设计，再到生物医学应用，这一逻辑基于基本原理。此外，本文对这三个主要方面进行了全面而深入的总结和讨论。粘合机制直接由基于多糖的水凝胶的分子设计决定。界面粘附与整体凝聚力的关键平衡最终由这些机制的协同作用控制。因此，首先讨论了多种粘附机制，包括共价键合、非共价键合和物理相互作用。在此基础上，详细介绍了相应的制备方法（自氧化交联、光交联、酶交联和多酚-金属配位）。更重要的是，系统地调查了大分子修饰策略，如引入多酚基团、氧化形成醛基、NHS酯修饰以及酪胺、邻硝基甲苯、巯基、苯硼酸和二氮杂环的连接。在整个讨论中，始终强调如何通过每种分子设计平衡粘合界面强度与水凝胶整体的凝聚力。最后概述了在止血、伤口敷料和闭合、药物递送及可穿戴电子设备中的生物医学应用。同时提出了未来趋势和挑战。
**部分摘录**
**粘附机制**
水凝胶的粘附性能取决于与组织表面的界面键合和内部凝聚力。界面粘附源于水凝胶中的功能基团与组织上的亲核基团（如氨基、巯基、咪唑）之间的化学或物理相互作用，可分为共价键、非共价相互作用和物理缠结。凝聚力则由交联密度和聚合物链相互作用决定。
**设计策略**
多糖是生物医学应用中粘合性水凝胶的关键成分，因其生物相容性、生物降解性和模拟细胞外基质的特性而受到重视。这些材料形成交联的亲水网络，提供了必要的润湿性、生物活性和机械适应性。多糖（如CS、HA和Alg）的不同电荷、分子量和功能基团使得可以设计出具有可调物理化学性质的水凝胶。
**生物医学应用**
基于多糖的粘合性水凝胶因其内在材料特性和功能设计的协同整合而成为有前景的生物材料。这些由天然多糖（如CS、Alg和HA）制成的水凝胶表现出优异的生物相容性、生物降解性和低免疫原性，能够模拟天然细胞外基质，为细胞活动提供支持性微环境。此外，丰富的反应基团（如...）
**商业化**
研究多糖基大分子如何结合多种粘附机制成功转化为实际生物医学产品很有意义。例如，通过1,4-丁二醇二缩水甘油醚交联的HA水凝胶（Juvederm®、Restylane®）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用作面部填充剂；其羧基和羟基与真皮胶原蛋白形成氢键，实现临时组织整合而无需共价键合。
**未来展望**
使用粘合性水凝胶粘合或密封组织对于伤口闭合和组织密封至关重要，尤其是在受伤组织暴露于复杂外部环境时。因此，开发能够快速满足不同组织和应用特定粘附要求的高级水凝胶具有重要意义。
**针对组织的定制水凝胶**
在开发先进粘合性水凝胶时，重点转向了针对多场景生物医学应用的定制凝聚力和粘附性。特别是对于皮肤、神经和肌肉等软组织，设计的粘合性水凝胶需要考虑这些软组织的匹配机械性能（强度、模量和延展性[148][153]。相比之下，骨骼、软骨和肌腱-骨骼之间的粘附...
**仿生粘合水凝胶**
有机/无机水凝胶复合材料的协同粘附性能也需要深入研究，这对于提高其整体粘附性能非常重要。从自然界中汲取灵感开发新型粘合水凝胶，可以实现意想不到的粘附性能[157][158]。仿生学的引入不仅满足了多种生物医学应用的特定需求，还进一步增强了粘附性能。
**动态可切换水凝胶**
此外，界面上的新型粘附机制仍需进一步研究和系统探索，主要集中在解释作用粘附基团与组织表面之间的复杂相互作用。作为新兴的粘合剂类别，可切换水凝胶能够灵活且可逆地改变“粘性”，从而随意附着或脱离表面[21]。因此，对设计良好的天然...
**生物安全性挑战**
然而，同时具备合适降解周期和可靠生物安全性的理想设计仍然是一个挑战。对于始终与生物组织接触的水凝胶，优异的生物相容性至关重要。需要系统评估体内的生物安全性，主要包括降解产物的代谢途径、引发炎症或免疫原性的潜力以及长期毒性。未来的粘合性水凝胶应具备这些特性。
**结论**
在生物医学应用中，过度组织损伤和在生物界面处的不良整合仍然是关键挑战。基于多糖的粘合性水凝胶的发展代表了应对这些挑战的范式转变。这些材料天然结合了生物相容性、酶促生物降解性和细胞外基质的结构模拟，实现了与生物组织的无缝整合，同时最小化了不良免疫反应。这些聚合物...
**作者贡献声明**
徐彦彦：撰写——审稿与编辑、原始草稿撰写、软件使用、实验研究。
王耀和：撰写——审稿与编辑、软件使用、实验研究。
王瑞珏：撰写——审稿与编辑。
王炳彦：撰写——审稿与编辑、验证、监督、资源提供。
孙涛：撰写——审稿与编辑、验证、监督、资源提供。
张海军：撰写——审稿与编辑、验证、监督、资源提供。
王磊：撰写——审稿与编辑、验证、监督、资源提供。
**利益冲突声明**
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
**致谢**
作者衷心感谢北京杰出青年科学家计划（JWZQ20240101016）、北京大学第三医院跨学科研究基金（编号BYSYJC2023009）、北京市科学技术委员会、中关村科技园区管理委员会（编号Z251100007525005）、国家自然科学基金（编号52003028、52231010）对本工作的支持。
