摘要
血浆磷酸化tau217（plasma phosphorylated tau 217，p-tau217）已成为极具潜力的阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）生物标志物，但在中国人群中，其与神经变性及认知下降的纵向关联尚未得到充分表征
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摘要
血浆磷酸化tau217（plasma phosphorylated tau 217，p-tau217）已成为极具潜力的阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）生物标志物，但在中国人群中，其与神经变性及认知下降的纵向关联尚未得到充分表征，且缺乏适用于临床的最佳族群特异性诊断阈值。研究人员纳入中国纵向认知衰退研究（Sino Longitudinal Study on Cognitive Decline，SILCODE）队列共541名参与者（402名认知未受损者[cognitively unimpaired，CU]；139名认知受损者[cognitively impaired，CI]），评估了血浆p-tau217与β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）病理、神经变性及认知的横向与纵向关联。研究人员采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）分析推导诊断阈值，并通过Cox回归评估其对临床进展的预后价值。横向分析显示，基线p-tau217水平与全队列及CI组的更高Aβ负荷、更重神经变性及更差认知表现相关；在CU组中，该关联仅局限于Aβ测量指标。纵向分析表明，血浆p-tau217累积加速与全队列中更快的神经变性和认知下降相关，且呈现阶段依赖性模式：CU组与神经变性标志物的关联仅为名义显著，而CI组与认知指标的关联更为突出。血浆p-tau217对Aβ阳性显示出极高的诊断准确性（曲线下面积[area under the curve，AUC]＝0.891；最佳截断值：0.529 pg/mL）。基于该阈值的分层可有效区分个体的Aβ负荷、神经变性及认知轨迹差异。基线p-tau217升高可预测更高的疾病进展风险（全队列：风险比[hazard ratio，HR]＝2.66，95%置信区间[confidence interval，CI]：1.28–5.53，p＝0.009；CU组：HR＝2.44，95%CI：1.07–5.59，p＝0.034）。综上，血浆p-tau217是AD的重要诊断与预后生物标志物，即使在CU个体中也具有预测价值；本研究推导的中国人群特异性阈值0.529 pg/mL可提升其在早期检测与风险分层中的临床应用价值。
研究背景
阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病，其疾病连续谱涵盖从无症状的临床前阶段到明显痴呆的广泛病程。流行病学数据显示，中国AD的发病率、患病率及死亡率均呈上升趋势，给医疗体系与社会家庭带来沉重负担。近年AD诊断框架已将血液生物标志物（blood-based biomarkers，BBMs）纳入核心组成部分，相较于脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）检查与正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET），血液检测具有可及性高、成本低、侵入性小的优势。在各类BBMs中，血浆磷酸化tau217（p-tau217）因与Aβ沉积、tau缠结形成及认知下降的密切关联被视为最具前景的核心指标。然而，针对中国老年人群的现有研究仍存在关键空白：缺乏对p-tau217跨认知谱系纵向动态的系统表征、缺少适配中国人群Aβ代谢特征的族群特异性阈值、尚未明确其对神经变性轨迹与特定认知域下降的预测效力。为填补上述空白，研究人员依托SILCODE队列开展了本项研究，旨在系统评估p-tau217的诊断与预后价值并建立适合中国人群的特异性截断值，相关成果发表于《European Journal of Neurology》。
关键技术方法
本研究为基于SILCODE队列的多中心纵向观察性研究，纳入541名汉族参与者，按认知状态分为认知未受损（CU，含认知正常与主观认知下降）与认知受损（CI，含轻度认知障碍与AD痴呆）两组。所有参与者接受标准化神经心理评估、多模态神经影像（3.0T PET/MR同步采集Aβ PET与结构MRI）及血浆生物标志物检测。血浆p-tau217采用单分子阵列（single-molecule array，Simoa）技术定量，Aβ PET图像以小脑为参照计算标准化摄取值比（standardized uptake value ratio，SUVR）判定Aβ阳性。统计分析采用线性混合效应模型与广义线性模型评估关联，ROC分析推导诊断阈值，Cox比例风险回归评估临床进展风险，所有模型均校正年龄、性别、教育程度及载脂蛋白Eε4（APOE ε4）基因型。
研究结果
3.1 纳入参与者的人口学特征
全队列平均年龄66.80±7.20岁，女性占61.00%。CI组年龄更大、受教育年限更短、APOE ε4携带率更高，血浆p-tau217水平显著高于CU组（0.78 pg/mL vs 0.34 pg/mL），且Aβ负荷、神经变性及认知损害程度均更重。基线p-tau217水平与纵向增幅主要由Aβ状态驱动：Aβ阳性个体的p-tau217水平与上升速率均显著高于Aβ阴性个体，且CI合并Aβ阳性组呈现最高值。
针对全队列Aβ状态的ROC分析显示，血浆p-tau217的AUC达0.891，最优截断值为0.529 pg/mL（灵敏度73.7%，特异度95.8%）。极端分组分析（CU Aβ阴性 vs CI Aβ阳性）AUC升至0.977，CU组内AUC为0.819，CI组内AUC为0.944。Bootstrap重抽样证实阈值稳定性（95%CI：0.377–0.548 pg/mL）。基于该阈值分层显示，p-tau217高水平组在全队列及CI组中均具有显著更高的Aβ负荷、更重神经变性及更差认知表现，CU组中两组差异仅体现在Aβ指标；纵向随访中，p-tau217高水平组在全队列及CI组中均表现出更快的神经变性进展与多领域认知下降。
