脂联素（adiponectin，APN）是由脂肪组织分泌的一种多功能脂肪细胞因子（adipokine），近年来因其在中枢神经系统（central nervous system，CNS）疾病中的重要神经保护作用而受到广泛关注。然而，针对APN及其受体的有效靶向干预手段以及其精确分子机制目前仍未被完全阐明。通过APN补充、APN受体激动剂或运动干预激活脑内脂联素受体1（AdipoR1），可对CNS疾病产生有益作用。这些效应主要通过腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体-α（peroxisome proliferator-activated receptor-alpha，PPARα）等信号通路介导，从而增强胰岛素敏感性，促进毒性物质的自噬清除，减轻神经炎症，降低氧化应激和神经元凋亡，并改善线粒体功能。本文综述了APN与多种CNS疾病之间的机制关联，并分析了不同APN亚型、APN受体激动剂以及以APN受体为靶点的运动干预的具体策略、作用机制和治疗潜力，为探索CNS疾病的有效治疗策略提供理论依据。此外，基于运动和APN受体激动剂均可独立激活AdipoR1信号通路这一理论基础，未来研究可进一步探讨二者联合应用的协同效应及潜在价值，从而为促进脑健康提供新的研究视角。
1. Introduction
本文围绕脂联素（adiponectin，APN）在中枢神经系统（central nervous system，CNS）疾病中的神经保护作用展开综述。文章指出，APN不仅在外周组织中具有增强胰岛素敏感性、调节代谢、抗炎和抗氧化等作用，还能够穿越血脑屏障（blood–brain barrier，BBB）进入CNS，参与神经发生、突触可塑性和神经炎症调控。APN与其受体脂联素受体1（AdipoR1）和脂联素受体2（AdipoR2）结合后，可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）及过氧化物酶体增殖物激活受体-α（peroxisome proliferator-activated receptor-alpha，PPARα）等通路，从而调节小胶质细胞极化、自噬、线粒体稳态与氧化应激。文章旨在系统总结APN与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、卒中、抑郁、创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）及部分神经发育障碍之间的机制联系，并归纳APN补充、受体激动剂及运动干预的研究进展。
2. Biological Characteristics and Functions of APN and Its Receptors
2.1. APN
本节系统梳理了APN的分子特征、表达来源及生物学性质。APN最初被认为仅由脂肪细胞分泌，后续研究显示其在肝细胞、成骨细胞、心肌细胞和骨骼肌细胞中亦有表达。APN蛋白由N端信号肽、可变区、胶原样结构域和C端球状结构域组成，可形成低分子量三聚体（low molecular weight，LMW）、中分子量六聚体（medium molecular weight，MMW）、高分子量多聚体（high molecular weight，HMW）以及球状脂联素（globular APN，gAPN）等多种亚型，其中HMW通常被认为具有最高生物活性。循环中APN浓度较高，但其水平与体脂量、体重指数（body mass index，BMI）及胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）通常呈负相关。文章还讨论了“APN悖论”，即在某些老年人群或特定病理状态下，升高的循环APN水平并不一定带来更好预后，反而可能与死亡风险和心脑血管不良事件增加相关。这提示APN在疾病状态下可能存在信号受损或“APN抵抗”，其生物学效应受亚型比例、受体活性、下游通路及人群异质性共同影响。
2.2. APN Receptors
本节重点概述了APN受体的结构、分布和功能特异性。AdipoR1和AdipoR2均为七次跨膜受体，但其膜拓扑结构与经典G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）相反。AdipoR1主要与AMPK相关信号联系紧密，AdipoR2则更多关联PPARα相关通路。两者广泛分布于肝脏、骨骼肌、心脏、胰腺及脑组织。AdipoR1对gAPN亲和力较高，而AdipoR2更偏好全长及多聚体APN。此外，T-钙黏蛋白（T-cadherin）作为非经典APN结合蛋白，虽缺乏典型胞内信号转导结构域，但可参与APN在组织中的局部富集和分布调节。文章强调，受体表达受营养状态、游离脂肪酸、胰岛素、药物及运动等因素调控，而AdipoR介导的信号具有明显组织特异性。
2.3. Functions of APN and Its Receptors
本节总结了APN及其受体在全身代谢稳态中的核心作用。APN通过激活AMPK改善胰岛素敏感性、促进脂肪酸氧化、增加糖原储存并抑制糖异生。APN缺失或受体缺失可导致脂肪积聚、炎症、氧化应激和IR，而补充APN或应用受体激动剂AdipoRon可改善代谢异常。作者进一步指出，AdipoR1/AMPK轴在多组织中发挥关键介导作用，而AdipoR2/PPARα通路在肝脏、骨骼肌及骨组织中的独立作用证据相对更充分；其在心肌、血管及脑中的独立功能仍有待加强验证。
3. APN and the Regulation of CNS Function
本节论述APN在脑内的来源、分布和总体神经保护机制。尽管脑组织本身不直接表达APN，但循环中的LMW APN亚型可穿越BBB进入脑脊液。AdipoR1和AdipoR2在脑微血管、海马、皮层、下丘脑和脑干中广泛表达。APN缺失可削弱神经祖细胞增殖分化，而脑室内注射APN或全身给予AdipoRon可增强海马神经发生和突触可塑性。文章归纳APN在CNS中的主要保护机制包括：抑制内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ER stress）、维持线粒体稳态、提升抗氧化能力、减少神经元凋亡以及抑制神经炎症，尤其涉及NLRP3炎性小体、小胶质细胞活化及促炎因子释放的调控。
3.1. APN and Neurodegenerative Diseases
文章指出，APN在神经退行性疾病中的研究主要集中于AD，对PD的研究较少，而肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病证据更有限。现有人群研究中循环APN与这些疾病的关系并不一致，但在AD和肌萎缩侧索硬化症中，较多研究提示其循环水平升高。作者认为，这种现象可能与APN悖论、代偿性升高或信号转导受损有关。
3.1.1. Alzheimer’s Disease
本小节详细总结APN在AD中的作用。APN缺失、AdipoR1缺失或APN抑制均可加剧Aβ沉积、tau过度磷酸化、神经炎症、胰岛素信号障碍和神经元凋亡。相反，APN、Osmotin、AdipoRon及Os-pep等干预可通过AdipoR1/AMPK轴改善病理改变。其下游涉及IRS-1/PI3K/Akt/GSK3β、AMPK/NF-κB、AMPK/SIRT1/SREBP2、AMPK/mTOR/自噬、AMPK/CREB、AMPK/SIRT3和PP2A等通路，可减少Aβ生成、促进Aβ清除、抑制tau磷酸化、减轻BBB损伤、缓解线粒体功能障碍，并增强神经干细胞增殖和突触可塑性。文章还指出，小胶质细胞M2型极化和炎症抑制也是APN发挥间接神经保护的重要环节。运动则可通过提高血清和海马APN水平，激活PP2A，抑制tau在Ser396和Ser404位点的异常磷酸化，从而改善认知障碍。
3.1.2. Parkinson's Disease
在PD部分，文章指出APN主要通过减轻氧化应激、抑制细胞凋亡、减少α-突触核蛋白（α-synuclein，αS）异常磷酸化和聚集来发挥作用。重组APN可通过AdipoR1/AMPK通路抑制αS在Ser129位点的磷酸化及聚集，鼻内给药gAPN可改善转基因小鼠运动功能。Osmotin可在MPTP或αS相关模型中上调Nurr1及其下游酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）、多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）和囊泡单胺转运体2（vesicular monoamine transporter 2，VMAT2），并通过MAPK、AMPK/mTOR/自噬、抗炎和抗凋亡机制缓解黑质和纹状体病理。AdipoRon则可通过AMPK/SIRT1抑制NLRP3炎性小体，改善PD相关焦虑抑郁样行为和认知损害。总体而言，现有证据支持APN/AdipoR1在PD中具有保护作用，但研究数量仍有限。
3.2. APN and Stroke
在卒中部分，文章区分了缺血性卒中和脑出血两类情形。APN缺失会加重缺血再灌注损伤，而APN补充可减小梗死体积并改善神经功能。APN肽（APNp）在暂时性大脑中动脉闭塞模型中可激活星形胶质细胞中的AMPK/GSK3β/Nrf2通路，增强硫氧还蛋白1（thioredoxin 1，Trx1）表达，抑制氧化应激、NLRP3炎性小体和凋亡。APN还可通过JAK2/STAT3调节Bcl-2/Bax比值，减轻线粒体氧化损伤；通过cAMP/PKA/CREB促进脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表达；并通过APPL1/AMPK/eNOS促进一氧化氮（NO）生成、血管舒张和血管生成。在脑出血模型中，AdipoRon可通过AdipoR1/AMPK/PGC-1α/NRF1改善线粒体生物发生，通过抑制Smad3-ATF4-CHOP轴减轻ER应激与凋亡，并通过AMPK/Drp1调节线粒体分裂。综上，APN在卒中中的保护主要表现为抗氧化、抗凋亡、改善线粒体功能和促进血管重塑。
3.3. APN and Depression
抑郁部分强调，临床荟萃分析显示抑郁患者外周APN水平下降。动物研究表明，海马APN或AdipoR1敲低可诱导抑郁样行为，而APN补充或AdipoRon治疗可促进海马神经发生并改善认知和情绪障碍。其机制包括：在神经祖细胞中通过AdipoR1/AMPK促进神经发生；在小胶质细胞中抑制促炎因子、减轻神经炎症；增强5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神经传递；调节色氨酸代谢通路中的吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）和犬尿氨酸氨基转移酶（kynurenine aminotransferase，KAT），减少神经毒性代谢物L-犬尿氨酸（L-kynurenine，L-Kyn）生成；并通过AMPK/SIRT1、JNK/PPARα/Notch及线粒体自噬抑制NLRP3炎性小体。文章也提到，在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导模型中APN缺失可能表现出保护作用，提示其功能具有病理环境依赖性。
3.4. APN and Traumatic Brain Injury
在TBI中，临床研究发现急性期血清APN升高并与神经学结局相关。动物实验表明，APN或神经元特异性AdipoR1缺失会加重病灶体积和神经功能障碍。AdipoRon可通过AdipoR1/AMPK/PGC-1α/SIRT3/PRDX3通路恢复线粒体抗氧化能力，抑制氧化应激和细胞凋亡；同时通过AdipoR1/AMPK/ACC1抑制多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）积聚，减轻铁死亡（ferroptosis）。这表明APN/AdipoR1轴在TBI继发性损伤控制中具有关键价值。
3.5. APN and Neurodevelopmental Disorders
在神经发育障碍方面，文章主要讨论了孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）和脆性X综合征（fragile X syndrome，FXS）。临床观察显示，ASD症状严重程度与较低循环APN水平相关，孕中期母体APN水平较高与后代ASD患病率较低相关。FXS患者及模型动物亦表现出APN下降，而对海马切片给予APN可逆转齿状回长期增强（long-term potentiation，LTP）和长期抑制（long-term depression，LTD）异常。作者据此认为，APN在神经发育相关突触可塑性调节中可能具有潜在意义，但证据仍相对初步。
4. Targeted Interventions of APN and Its Receptors
4.1. Administration Methods of APN
本节总结APN及其衍生物在CNS疾病模型中的给药形式与应用特点。现有研究使用的形式包括全长APN、三聚体APN、gAPN和化学合成APN肽（APNp），给药途径涉及脑室内、腹腔、静脉、鼻内等。作者指出，部分小分子量或短肽形式可能具有跨BBB能力，但临床证据缺乏，因此未来转化研究应重点评估不同给药方式的可行性、安全性及脑递送效率。
4.2. Research Progress of APN Receptor Agonists
作者系统梳理了十余种APN受体激动剂，包括蛋白/肽类和非肽类小分子。当前在CNS疾病研究中应用较多的是Osmotin、AdipoRon、ADP355、Os-pep和Tyr-Pro。文章比较了它们的受体选择性、药代动力学特征、BBB通透性和安全性，指出多数激动剂主要通过AdipoR1/AMPK通路发挥神经保护效应，而AdipoRon同时可作用于AdipoR2/PPARα。对于不同激动剂，目前缺乏同一疾病模型中的头对头疗效比较，也缺乏对不同时序干预效果的系统评估。
4.2.1. Osmotin
Osmotin是来源于植物的24 kDa蛋白，被视为APN的结构和功能同源物，能够激活AdipoR1和AdipoR2。其在AD、PD、兴奋毒性损伤及胎儿酒精综合征模型中均显示神经保护效应，但由于分子量较大，BBB通透性受限。文章特别提到，纳米颗粒递送系统可显著增强其脑内递送效率和治疗效果。
4.2.2. AdipoRon
AdipoRon是首个口服活性APN受体小分子激动剂，亦是目前研究最充分的非肽类候选物。其对AdipoR1亲和力高于AdipoR2，能够穿越BBB，在AD、抑郁、卒中和TBI等模型中发挥改善认知、抗炎和抗损伤作用。但其存在水溶性较差和高剂量潜在神经毒性问题，因此结构优化和剂量控制十分关键。
4.2.3. ADP355
ADP355是基于APN活性片段设计的拟肽类激动剂，主要通过AdipoR1发挥作用。其在外周疾病中具有较丰富研究基础，在CNS中则仅见于HIV相关神经认知损害和肌营养不良相关记忆障碍等少数模型，尚需系统评估其脑内应用潜力。
4.2.4. Os-pep
Os-pep是基于Osmotin开发的九肽APN模拟物，具有较好的稳定性、细胞摄取效率和BBB通透能力。现有研究显示其主要通过AdipoR1/AMPK通路改善AD相关异常代谢和记忆损害，是较有前景的新型候选肽类药物。
4.2.5. Tyr-Pro
Tyr-Pro是来源于大豆的食源性二肽，可口服且能够进入脑组织，主要通过AdipoR1发挥作用，并与胆碱能系统调节及认知改善有关。尽管其口服吸收率较低、半衰期较短，但长期摄入可能对年龄相关认知衰退具有预防意义。
4.3. Exercise intervention
本节讨论运动作为非药物干预激活APN系统的潜力。人群研究表明，长期运动可提高循环APN及脑功能相关生物标志物水平，并改善执行功能。动物研究显示，运动可提升海马或脑脊液APN水平，通过AdipoR1/AMPK、AMPK/PGC-1α/BDNF、JNK/PPARα/Notch、AMPK/NF-κB/STAT3以及自噬-溶酶体相关通路促进神经发生、增强突触可塑性、减轻神经炎症并改善认知和抑郁样行为。文章还提出，运动可能通过促进外周APN分泌及其跨BBB入脑而发挥脑保护作用，但其是否还能调控Wnt/β-catenin等通路仍需进一步验证。
5. Conclusion and future perspectives
结论部分指出，APN及其受体在AD、PD、卒中、抑郁等多种CNS疾病中具有广泛治疗潜力。无论是APN补充、受体激动剂还是运动干预，其神经保护作用大多依赖脑内AdipoR1激活及AMPK相关信号网络调节，进而影响神经炎症、代谢紊乱、自噬-溶酶体系统和线粒体功能。作者认为，未来研究应重点解决APN悖论、不同激动剂间疗效比较、不同疾病阶段最佳干预时机、BBB通透性与药代动力学优化等问题，并进一步探索运动与APN受体激动剂联合应用的协同价值，以推动精准脑健康干预策略的发展。
