综述：再生性牙周手术联合正畸治疗在IV期牙周炎伴病理性牙移位患者中的应用

IV期牙周炎伴病理性牙移位（PTM)的临床特征为严重牙周附着丧失、骨内缺损及病理性牙移位，常伴牙齿伸长、漂移、扇形散开、后牙咬合塌陷及继发性咬合创伤（case type 2）。此类患者多因功能和美观需求就诊，需牙周治疗与正畸治疗（OT）相结合的跨学科综合方案。该叙述性综述旨在更新IV期case type 2伴骨内缺损和病理性牙移位患者当前治疗策略的科学证据，重点探讨再生性牙周手术与正畸 tooth movement (OTM) 的战略性顺序安排及时机选择。管理这类患者复杂且需牙周与正畸专家间的精心协调。直至近期，再生性牙周手术与OTM的时机仍不明确，但新治疗指南和临床研究结果提供了新信息。基于现有证据，成功完成牙周治疗步骤1和2、并在移位牙位按当前指南使用生物材料进行骨内缺损再生性手术后，最早可于术后4周开始OTM。只要患者保持良好的口腔卫生并严格遵守个体化支持性维护计划，即可获得良好的牙周预后，牙周状况显著改善且长期稳定可达10年。此外，该方法也可获得良好的正畸预后，且不增加外吸收(EARR)风险。无论移动类型（平移、压低/升高或颊/舌向）或生物材料类型如何，结果均一致。患IV期牙周炎伴病理性牙移位、需再生性牙周治疗和正畸治疗的患者可实现长期成功管理。联合再生性牙周与早期正畸治疗的协同效应已证明能显著改善患者口腔健康相关生活质量，恢复功能和美观。

**1 IV期牙周炎，Case Type 2：临床特征与治疗需求**

IV期牙周炎的典型临床特征包括严重牙周附着丧失、骨内缺损（intrabony defects）以及由晚期牙周破坏导致的病理性牙移位（pathological tooth migration, PTM）。该特定表型最近被进一步定义为case type 2，此类患者表现为牙齿伸长、漂移和扇形散开，伴有功能和美观损害。为实现成功的牙周预后和牙周治疗终点，通常需要对受累牙齿的骨内缺损实施再生性手术（regenerative procedures）。然而，单纯的牙周治疗往往不足以恢复口腔健康，纠正咀嚼功能障碍或错合畸形，以及改善患者生活质量，因此需要牙周-正畸联合治疗。研究表明，此类患者因功能和美观损害而对正畸治疗有需求。病理牙移位在IV期牙周炎患者中非常普遍，约66%的患者根据改良指数IOTN需要正畸治疗（OT）。欧洲牙周病学会（EFP）S3级临床实践指南已建立了IV期case type 2牙周炎牙周-OT联合治疗的总体策略，并提供了基于证据和专家共识的建议。最新系统评价与Meta分析进一步强化了证据基础，另一系统评价研究了OT对III期和IV期牙周炎患者牙周预后的影响。

特别需要关注的是，IV期case type 2患者需要再生性牙周治疗以达到治疗终点，临床挑战在于如何将再生性牙周治疗与OT整合以实现成功预后。这是因为再生手术后牙周伤口愈合的生物学过程与正畸诱导的牙周附着改建可能重叠，这些事件可能相互产生积极或消极影响，既可能影响再生干预的成功（牙周预后），也可能影响OTM通过再生组织移动的动力学（正畸预后），后者可能不同于天然骨中的常规OTM。

**2 联合再生性牙周与正畸治疗的策略**

已明确公认的是，如果牙周炎症在正畸治疗期间未得到控制，将加速牙周破坏进程，导致进一步附着丧失，这应被视为治疗失误。因此，需要跨学科方案来控制牙周感染、重建缺损并重新排列移位牙齿。这种综合治疗包括牙周治疗步骤1和2，随后步骤3包括再生性牙周手术及后续OT。为便于治疗计划执行和跨学科合作，已制定治疗流程图。

**2.1 再生性牙周手术**

根据最新发布的III期和IV期牙周炎治疗临床实践指南，牙周治疗步骤1和2后残留的深袋伴骨内缺损需要进一步的牙周治疗，包括再生性牙周手术以解决骨内缺损。此类深骨内缺损可通过涉及不同再生技术的外科手术有效处理，成功的长期预后已得到证实。屏障膜和釉基质蛋白（enamel matrix proteins, EMP）单独或联合骨（替代）移植材料的使用，已被证明能有效显著改善骨内缺损的牙周附着和骨水平，并通过人和动物组织学研究证实能通过形成新牙骨质、牙周韧带（PDL）和牙槽骨来再生丧失的牙周组织。恰当的病例选择对成功预后至关重要，关于避免并发症和治疗失误的指导已可获得。

**2.2 牙周病患者的正畸治疗**

**2.2.1 主动牙齿移动的矫治器**

共识认为，在开始主动牙齿移动之前，必须有效控制牙周炎症，患者需实现良好的菌斑控制，且应达到牙周治疗终点。主动OT通常包括压低、回收和牙齿排齐移动。由于垂直骨高度降低，旋转中心向根尖方向移位，导致力矩-力比值增大。需仔细调整力系统以防止牙齿非期望移位，非控制性倾斜和整体移动变得更加具有挑战性。通常推荐使用分段力学施加轻而持续的力，临时支抗装置（TADs）可能有所帮助。

关于固定矫治器（FA）与可摘透明矫治器（clear aligners, CA）的选择，需考虑其有效性和可能的副作用。近期系统评价与Meta分析比较了CA与FA治疗各种错合畸形的有效性，纳入研究的总体证据质量较低，两种矫治器对简单错合畸形均有效。低质量证据倾向于CA有更好的牙周健康，中等质量证据支持CA有更好的生活质量。CA因美观优势被大多数患者青睐。然而，对4篇系统评价与Meta分析的伞形评价得出结论，CA在较少菌斑和牙龈炎症方面的差异临床意义可忽略不计。

关于CA与FA在牙周患者中应用的比较信息较少。用CA治疗PTM的证据相当有限，仅一项研究比较了CA和FA治疗该病症牙周患者的情况，证实了CA的可行性。近期病例系列报道了IV期type 2牙周炎患者再生性牙周术后使用矫治器治疗的情况。

尽管如此，目前共识文件对严重牙周炎伴高牙齿松动度和/或严重倒凹病例使用CA持谨慎态度，建议在使用可摘矫治器时牙齿会受到固位力的情况下使用FA。结论是，根据错合严重程度，两种正畸矫治器均可用于已治疗牙周炎患者，各有其优势与挑战。FA可能提供更优越的力控制，而CA提供改善的美观性。然而，固定和可摘正畸装置都是菌斑滞留装置，需要加强和个体化的家庭护理，这对牙周炎易感患者/有牙周炎治疗史的患者尤为重要。最终矫治器选择应基于其正畸和牙周治疗需求的复杂性。无论使用何种正畸装置，长期支持性牙周护理在主动OT期间以及牙周炎受损患者正畸治疗结果的保持方面都是必不可少的。

**2.2.2 正畸保持**

除定期支持性牙周护理外，长期保持对于维持正畸治疗结果的长期稳定性至关重要。特别是经治牙周炎患者由于牙周支持受损，牙齿向治疗前位置复发的风险增加。使用可摘矫治器进行OTM后需格外注意，因为与FA治疗相比，使用可摘矫治器有更高的正畸复发倾向。在正畸保持阶段，因此应避免在该患者群体中使用可摘保持器，因为摘戴过程中施加的力可能导致牙齿松动度增加和牙齿震颤。这种间歇性力施加方式尤其应避免用于有牙周炎病史的患者。

在固定保持器置入过程中，必须确保保持丝精确定位，同时保留功能性动态咬合。为此，在某些情况下，在FA拆除前应用保持器以稳定前牙位置可能是合适的。与可摘保持器相比，固定保持器在很大程度上不依赖患者依从性。鉴于粘结保持器可能促进菌斑堆积，严格遵守终身口腔卫生制度至关重要。根据近期专家共识，保持器选择可进一步按牙周骨丧失程度分层：牙槽骨丧失小于根长1/3时真空成型可摘保持器适用；骨丧失达根中1/3或根尖1/3时，首选被动固定舌侧保持器终身使用，可辅以可摘保持器。

结论是，有牙周炎病史、非炎症状态的患者，可通过精心选择的正畸装置作为跨学科治疗方案的一部分进行有效治疗。周密的生物力学规划和严格的口腔卫生制度对这些患者OT结果的成功保持至关重要。特别是在IV期牙周炎患者中，在舌侧粘结保持器之外额外处方可摘保持器可能有益。建议遵循近期指南以确保可靠和可预期的治疗结果，包括移位牙齿的终身固定保持。

**2.3 联合再生性牙周与正畸治疗的临床预后**

**2.3.1 固定矫治器的牙周预后及治疗时机的影响**

直至几年前，关于联合再生性牙周与正畸方法的资料非常有限，临床医生主要依赖病例报告以及前瞻性、回顾性临床病例系列。特别是牙周手术与OT开始之间的最佳时间间隔存在争议：可能安全的方法是等待再生治疗终点达到（通常6-12个月），不干扰牙周伤口愈合。长期随访的病例报告和系列报告了这种延迟方法的良好牙周预后。其他报告则建议OT可在再生术后几乎立即启动或最迟3个月后开始，未报告不良反应，有作者推测早期牙齿移动甚至可能刺激牙周伤口愈合。

一项大型回顾性队列研究纳入48例患者526处缺损，在再生术后3个月开始OTM，12个月后显示显著改善：平均X线骨水平（radiographic bone level, rBL） gain为4.67(±2.5)mm，探诊深度（PPD）减少2.55(±1.9)mm，袋闭合率（PPD≤4mm）84%。仅吸烟和再生性牙周术后1年全口菌斑评分（FMPS）对结果有统计学显著影响。观察到的1年平均骨gain与既往联合治疗病例报告的1.3-4.4mm结果一致或超过。当与同一诊所按相同方案治疗、但无需OTM的另一队列患者数据比较时，联合牙周-正畸治疗在骨水平gain和PPD减少方面的改善甚至高于未行OT的研究。

近期随机对照试验（RCT）比较了牙周再生干预后早期（1个月）与晚期（6个月）开始OTM，证明早期OTM有潜在益处，因为两组在CAL gain（早期5.4±2.1mm vs. 晚期4.5±1.7mm）或PPD减少（早期4.2±1.9mm vs. 晚期3.9±1.5mm）方面无统计学显著差异，袋闭合率分别为91%和85%。这些研究为S3指南治疗IV期牙周炎的推荐R7.5提供了证据，建议不要在再生干预后等待延长愈合期再开始OTM，因为短期（1个月）和延长（6个月）再生/正畸治疗间隔可产生可比预后。

上述RCT的2年随访显示，早期OTM的平均CAL gain显著高于晚期OTM（5.96±2.1mm vs. 4.65±1.76mm，p=0.034），袋闭合率分别为91%和90%。作者结论认为，早期正畸力刺激牙周伤口愈合对再生性牙周手术预后有有利影响，同时可显著缩短患者总体治疗时间。

**2.3.2 透明矫治器治疗的牙周预后**

联合再生性牙周手术与后续FA的OTM已成功用于重新排列病理性移位牙齿并改善IV期牙周炎的牙周参数。然而，FA的OT常与成人治疗中的美观、功能和语音损害相关，成人患者倾向于选择隐形、可摘的透明矫治器。至今仅有一项研究检验了联合再生性牙周手术与后续CA的OTM在IV期牙周炎伴PTM患者中是否也是可行方案。该回顾性分析103处缺损显示，再生治疗后1年rBL显著增加2.13±1.64mm，OT结束时改善至3.02±2.00mm；OT完成后76%的缺损实现袋闭合≤4mm。这是基于大量缺损检验联合使用透明矫治器的rBL gain的首项研究。

与固定矫治器相比，CB的rBL gain和袋闭合率较低，这可能因为FA对受累牙齿的血凝块有稳定作用——这对再生治疗的成功至关重要。此外，与拟用FA治疗的牙齿相比，CB治疗的开始因严重受损牙齿的病理性松动而平均延迟4.5个月，因此早期正畸移动的假设"刺激"效应无法在透明矫治器治疗中实现。另一方面，CB治疗后2.9%的低拔牙率与既往研究结果相似，强调了联合牙周-再生和OT的整体有效性。

**2.4 正畸预后**

目前，关于牙周再生手术后续OTM对改善牙周状况的有益影响已有充分证据，但对此类联合治疗在IV期牙周炎患者中（不）需要的正畸预后信息缺乏。这些患者最常见的移动需要包括伸长牙齿的压低、扇形散开牙齿的回收，以及为间隙分配进行的旋转或近/远中移动。外吸收(EARR)是正畸治疗的不可逆不良副作用，与个体易感性、正畸操作、移动类型、力度大小和治疗时长等因素相关。

研究再生性牙周术后正畸治疗时机的生物学原理与愈合期间组织动力学差异有关。早期正畸力作用于新形成、矿化程度较低的骨和未成熟的PDL纤维，较晚开始的OTM则在更巩固的环境中进行。这些差异可能通过改变应力分布和改建率影响EARR易感性。此外，再生骨可能在密度、成分、血管分布和细胞活性方面不同于天然骨，可能影响OTM的速度和效率以及移动牙齿的潜在牙根吸收。

近期多中心RCT比较了早期（术后4周，EOT）与晚期（术后6个月，LOT）开始正畸治疗对正畸预后的影响：EARR、移动类型（平移、压低、升高）和移动幅度（三维）及总治疗时长。同时评估了移植生物材料（脱矿牛骨矿物质DBBM、釉基质衍生物EMD或其组合）的可能影响。分析结果显示，EOT与LOT组的EARR相当（1.15±1.09mm vs. 1.25±0.94mm），牙齿移动量、移植与非移植牙齿间、治疗时长均无统计学显著差异。组分配、移植生物材料类型、正畸移动类型和治疗时长对EARR无显著影响。

**2.5 生活质量**

近年来，患者相关预后指标作为治疗的真正终点受到越来越多的关注。但联合牙周-OT治疗的患者信息缺乏。因此，在2年随访研究中，通过问卷评估了患者对口腔健康相关生活质量（OHrQoL）的感知，在基线、6、12和24个月时使用12项普通口腔健康评估指数（GOHAI）作为测量工具。患者的OHrQoL，以GOHAI总分衡量，在研究过程中持续改善：早期OT从26.1±7.5降至9.6±4.7，晚期OT从25.1±7.1降至12.7±5.6，两组间无相关差异。在24个月时已完成联合牙周/正畸治疗的亚组患者中，最终GOHAI评分非常相似（8.1±4.4 vs. 8.8±4.7）。因此，联合再生性牙周和正畸治疗能显著改善这些患者的口腔健康相关生活质量。

**2.6 长期临床预后**

早期病例报告和病例系列显示，通过联合再生性牙周治疗和后续OTM重新排列病理性移位牙齿并重建骨缺损是可行的，但关于长期预后和大队列中该联合治疗可行性的证据有限。目前仅有4项关于该联合治疗长期预后的研究。所有研究中使用的再生材料为牛源性骨矿物质±胶原膜和/或釉基质衍生物，或异体磷酸钙移植加可吸收PLA膜，OT使用固定矫治器进行。

Roccuzzo的10年前瞻性研究首次报告了联合治疗的长期数据，36处缺损36例患者10年后PPD减少3.2(±1.2)mm，袋闭合率83%，仅1例因根折拔牙。Aimetti等回顾性评估了联合治疗的预后，但因数据展示未区分再生与切除性手术，40例患者9.5年后平均CAL gain仅1.5±1.4mm，PPD减少2.1±1.1mm，但袋闭合率达87%。Tietmann等的随访研究评估了22例患者256处缺损10年长期有效性，术后1年rBL gain显著为4.67±2.5mm，10年后仍稳定为4.48±2.62mm，90%的缺损实现袋闭合≤4mm，4.5%的拔牙率因牙髓并发症和根折。该研究证实了早期报告，表明联合治疗能导致显著X线骨gain和袋闭合以及稳定的长期结果。Dung等最近发表的长程回顾性研究涉及9例牙周受损患者的17处骨内缺损，使用异体骨移植加可吸收合成膜（1处用EMD），牙周-再生手术后立即开始OTM，无牙齿丧失，平均随访12.8年，平均PPD减少3.94mm，CAL gain 3.47mm，X线骨充填4.89mm。

总结而言，如EFP IV期牙周炎治疗临床实践指南强烈推荐的那样，通过联合牙周和OT保留牙齿和保存牙弓在长期是可行的，上述研究10年后低拔牙率证明了这一点。结果长期稳定的前提是患者长期坚持个体化支持性牙周护理计划，短间隔复查以防止牙周炎症复发。

鉴于上述有前景的长期预后，全面牙周治疗（包括再生手术）后全面OT、长期保持和牙周支持护理的牙齿保留方法，在经济上是否与早期拔牙种植修复的替代方案相比有利的问题应运而生。迄今无此类计算可用。10年RCT得出结论，牙周再生比拔牙种植修复更具成本效益。在IV期type 2牙周炎伴PTM的情况下，替代方案通常是多颗牙齿而非单颗牙齿的拔除，OT的额外成本需与多颗种植支持的修复体成本相平衡，此外技术性和生物学并发症的风险及额外成本不可忽视。由于相关治疗成本在不同国家和医疗环境中差异较大，个体化治疗方案应向患者呈现替代选择以供共同决策。

临床观察显示：(1)联合再生性牙周和OT似乎比单纯再生性牙周手术产生更优的牙周预后；(2)早期OTM比较低晚期OTM产生更好的牙周预后，这需要基于实验模型数据的生物学机制解释。

**3 生物学考量**

**3.1 牙周伤口愈合与再生**

牙周炎导致的牙周组织破坏造成牙骨质、PDL和牙槽骨的丧失。为再生牙周组织的组成成分，已开发外科程序，牙周再生手术后最佳伤口愈合应导致新牙骨质、PDL和牙槽骨的形成，并由牙龈组织适当封闭。真正的牙周再生已通过人组织学证实有效。

**3.1.1 牙周再生的愈合动态——临床前研究**

再生性牙周治疗旨在恢复被牙周炎症破坏的牙周组织结构和功能，需要龈牙纤维母细胞附着于根表面并形成新牙骨质、牙周膜和牙槽骨。动物细胞水平研究已知，能产生新附着的细胞群来源于PDL。使用临界大小牙周缺损模型，Dickinson评估了犬模型中早期（2和5天）、中期（9和14天）和晚期（4和8周）的愈合事件，表明牙周再生在手术干预后4周内发生。9和14天时发现细胞增殖和迁移，导致类骨质、新附着和牙骨质形成，表明大多数新组织在2周内形成。假设人类有所延迟，作者假设再生牙周组织的近最终边界应在伤口闭合后2-3周内建立（如非更早），随后进行改建/组织成熟迭代以满足功能需求。

**3.1.2 牙周再生与正畸 tooth movement**

关于同时进行再生的牙周组织在OTM生物力学力作用下的伤口愈合生物学文献有限。再生愈合早期维持伤口完整性很重要，这主要依赖于皮瓣稳定性和牙-黏膜软组织界面血凝块的保护。术后相当长一段时间内，伤口易受机械力破坏，因此如初愈愈合实现，在4周时开始OTM似乎合理，在这些情况下再生牙周组织应在伤口闭合后2-3周内建立。

众多动物实验研究了骨缺损再生与OTM的联合，但大多数实验模型并非设计为研究骨内缺损牙周再生与OTM的联合，而是研究牙齿移入移植拔牙窝或外科创造的牙槽嵴缺损。虽然这些研究表明早期OTM移入移植位点可能有利并可能增强和加速骨再生/改建，但这些发现不能轻易外推至正畸力生物力学负荷影响下正在进行的牙周再生场景。仅极少数研究中缺损涉及受正畸力牙齿的牙周膜。

Nemcovski等的大鼠实验模型研究揭示，在包括PDL的骨缺损创建后1周开始OTM的有利效应；此外，此类牙周缺损与不含PDL的骨缺损相比，OTM后显示增强的骨愈合。Diedrich等在犬模型中研究了EMD/GTR再生治疗后1个月OTM（压低、远中移动）的效果，基于这些发现推测牙周再生先于OTM可能是适应证。在压低根段和张力侧观察到广泛的牙周再生（牙骨质和骨发生）。

结论是，似乎明显需要进一步的良好设计对照研究，在良好表征的牙周再生动物模型中阐明OTM时机和各种生物材料的影响。动物研究中时机和对生物材料的反应不能直接外推至人类，因物种间生物学过程持续时间存在差异。

**3.2 力学生物学**

力学生物学在牙周再生和OTM中均发挥核心作用，介导牙周组织细胞感知和响应机械力的方式。PDL细胞和干细胞将机械刺激（如来自咀嚼或正畸装置）转化为生化信号（机械转导），调节基因表达、细胞分化和组织改建。

机械转导与再生医学中干细胞的关系引起相当大的兴趣：例如，在再生手术后不久施加微机械力，可能诱导细胞增殖和迁移，增强牙周再生和组织改建。在PDL中，尤其是成纤维细胞能通过增加I型胶原、碱性成纤维细胞生长因子和转化生长因子β的表达来响应微变形力。这些机械敏感性细胞能通过改变细胞功能（如细胞骨架重排）来响应机械负荷。细胞膜的适量机械应力可被整合素和黏着斑分子检测，触发特定"应力纤维"的组装，通过核骨架-细胞骨架连接（LINC）复合体与核纤层连接，使细胞骨架重排传递至细胞核，导致基因表达变化，影响调节细胞增殖、分化、运动以及细胞因子和生长因子产生的通路。研究表明基质硬度调节是调节破骨细胞发生的创新方法，基质硬度增加通过阻碍整合素介导的机械转导促进破骨细胞发生。相反，具有可比血管硬度的基质可能导致前破骨细胞形成增加、血管改建和骨再生。这种通过调节机械转导通路精确调控破骨细胞分化形成的新策略，可能有助于促进骨组织再生新策略的发展。

因此，力学生物学是牙周组织生理适应以及再生和正畸干预成功的根本。尽管有强有力证据表明各种机械信号影响组织生长和分化，但骨骼细胞如何响应复杂环境刺激组合的理解仍难以捉摸。此外，OTM背后的生物学机制尚未完全明了。需要进一步的良好设计临床前实验来阐明再生医学与对牙周缺损残留PDL细胞和干细胞施加机械力之间的协同作用，这可能有助于解释通过早期施加生物力学力可获得的有利临床预后。