帕罗西汀可减轻多柔比星引起的心脏毒性：综合网络药理学、分子建模及体内实验结果均表明其通过调节GRK2/iNOS相关通路发挥保护作用

马哈茂德·纳比尔（Mahmoud Nabil）| 拉莎·阿卜杜勒-加尼（Rasha Abdel-Ghany）| 纳德尔·E·阿博-迪亚（Nader E. Abo-Dya）| 瓦利德·巴拉卡特（Waleed Barakat）| 马哈茂德·H·埃尔巴特里克（Mahmoud H. Elbatreek）

埃及扎加齐格大学药学院药理学与毒理学系

摘要

多柔比星是一种强效的化疗药物，但其临床应用受到剂量依赖性的、不可逆的心脏毒性的限制。鉴于当前心脏保护策略在疗效和安全性方面的局限性，重新利用已批准的药物是一种可行的治疗选择。本研究探讨了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂帕罗西汀（PARX）对多柔比星诱导的心脏毒性（DIC）的保护作用。

我们采用了一种多学科方法，结合了网络药理学、分子对接和300纳秒分子动力学模拟来识别与PARX相关的生物学靶点。这些计算机预测结果在急性DIC的小鼠模型中得到了进一步验证（单次腹腔注射15毫克/千克多柔比星），实验中小鼠接受了为期五天的帕罗西汀预处理（口服20毫克/千克）。

网络药理学研究表明AKT1和iNOS是关键靶点，而GRK2则基于文献中的支持证据也被纳入研究。计算模型显示，PARX在GRK2的ATP结合区域与其有良好的相互作用，并且与iNOS的血红素丙酸酯区域有更优的相互作用。体内实验表明，帕罗西汀预处理可以减轻心脏损伤的生化和组织病理学指标，表现为血清CK-MB和LDH活性降低，以及心脏肌钙蛋白和NT-proBNP水平下降。机制上，PARX逆转了多柔比星对AKT1表达的抑制作用，下调了GRK2和iNOS的过度表达，并通过恢复SOD/CAT活性减轻了氧化应激。此外，PARX还减轻了炎症（NF-κB减少）和适应性自噬（LC3-II和Beclin-1减少）。组织学和形态测量分析证实，PARX有效防止了心肌细胞坏死和间质纤维化。

总之，PARX通过调节GRK2/iNOS相关通路、恢复AKT1信号通路以及抑制氧化应激和适应性自噬来改善DIC。

引言

多柔比星（DOX）是最重要和最有效的蒽环类抗生素之一，具有广泛的抗癌活性，无论是单独使用还是与其他抗癌药物联合使用（Kalyanaraman, 2020）。与常见的副作用如发热、恶心和呕吐相比，多柔比星引起的心脏毒性（DIC）是该药物使用的主要临床问题（Steinherz et al., 1991）。心肌细胞凋亡、氧化应激和ROS过度产生、一氧化氮过量释放、炎症介质激活、铁积累以及由此导致的细胞死亡是DIC的主要机制（Rawat et al., 2021）。目前唯一获得FDA批准用于预防DIC的药物是右雷佐生（Dexrazoxane），它通过螯合铁来减少自由基的形成（Moreno-Arciniegas et al., 2025）。然而，由于担心右雷佐生可能减弱多柔比星的抗癌效果并增加继发性恶性肿瘤的风险，尤其是在儿科患者中（de Baat et al., 2022; Qiu et al., 2023），其临床应用受到限制。因此，尽管有证据表明其具有心脏保护作用，但由于证据不足（Upshaw et al., 2024）以及肿瘤学家的认识有限（Zheng and Zhan, 2025），实际使用中很少使用右雷佐生。根据欧洲心脏病学会（ESC）2022年的心肿瘤学指南，推荐了其他心脏保护策略，包括β-阻滞剂、肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、他汀类药物（Lyon et al., 2022）和钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂（Goje et al., 2025）。然而，这些药物的心脏保护效果仍然有限，这突显了继续研究和开发新型治疗策略的必要性（Ito-Hagiwara et al., 2025; TamehriZadeh et al., 2025）。

抗抑郁药常作为癌症治疗的辅助治疗手段，一些抗抑郁药在体外和体内实验中显示出抗癌作用，机制包括诱导细胞凋亡、调节自噬和氧化应激（Song et al., 2022）。帕罗西汀（PARX）是最常用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）之一，先前已证明其对肺癌细胞具有抗癌作用，通过促进细胞凋亡、线粒体裂解和阻断癌细胞中的自噬流（Wang et al., 2020）。历史上，许多研究显示其对人类口腔癌（Fang et al., 2011）和前列腺癌（Pan et al., 2010）具有抗癌效果。此外，在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，PARX通过激活Ca²⁺依赖的线粒体介导的内源性凋亡通路并调节PI3K/AKT/mTOR通路来诱导细胞凋亡（Huang et al., 2024）。同样，PARX与索拉非尼联合使用可增强细胞凋亡和细胞周期停滞，从而降低有效治疗肝细胞癌（HCC）所需的索拉非尼剂量（Cakil et al., 2022）。

此外，帕罗西汀的心脏保护作用已得到证实，特别是通过抑制G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）（Sun et al., 2021），该激酶在心血管疾病中过度表达，表明靶向GRK2可能是预防心肌病的一个有前景的治疗途径（Bencivenga et al., 2021）。

帕罗西汀还表现出抗炎作用，通过抑制血清白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的水平，同时降低丙二醛（MDA）并提高谷胱甘肽（GSH）的水平，表明其具有抗氧化活性（Shafiey et al., 2018）。

自噬失调是DIC的重要机制之一（Dulf et al., 2023）。先前的研究已将PARX确定为自噬抑制剂，在多种癌症模型中显示出良好的治疗效果（Petrosyan et al., 2022）。因此，PARX是一种具有抗癌、抗抑郁和细胞保护作用的综合性心脏保护剂。

网络药理学是一种基于研究疾病相互关联通路而非孤立靶点的新药物发现方法（Elbatreek et al., 2023; Bayoumi et al., 2024; Zhai et al., 2025）。这种方法结合了网络分析和计算建模，用于潜在药物靶点的识别、药物开发和再利用（Mohamed et al., 2023; Zhao et al., 2024）。

因此，本研究旨在探讨PARX对小鼠DIC的保护作用。为此，我们使用了综合网络药理学框架，随后进行分子对接和分子动力学模拟，以预测可能解释PARX治疗优势的潜在分子靶点。此外，还进行了小鼠急性DIC模型的体内验证研究，以评估PARX预处理对各种心脏毒性生物标志物的保护效果。

章节片段

收集与DIC相关的靶点

我们使用不同的关键词从多个数据库中提取了与DIC相关的所有潜在靶点。我们搜索了人类基因数据库（Genecards，https://www.genecards.org/，搜索关键词包括“多柔比星诱导的心脏毒性”、“多柔比星诱导的心肌病”和“阿霉素诱导的心力衰竭”。同时，还搜索了人类和药物基因组学知识库（PharmGKB，http://www.pharmgkb.org/，搜索日期为2025年3月10日）。

网络药理学确定了AKT1和iNOS作为靶点，GRK2作为假设驱动的靶点

为了识别PARX在DIC中的潜在靶点，我们的网络药理学分析结果发现了100个可以被PARX靶向的蛋白质（补充表1），以及总共438个参与DIC的蛋白质靶点（补充表2），其中只有11个蛋白质节点具有4条相互作用边，可以被PARX靶向（共同靶点）（补充表3）。网络的平均节点度为0.727，平均局部聚类系数为0.545。

讨论

多柔比星作为重要的蒽环类化疗药物，其临床应用受到其累积性和不可逆的心脏毒性的严重限制。在本研究中，我们结合了网络药理学、计算建模和体内验证，证实抗抑郁药帕罗西汀是一种有前景的心脏保护再利用候选药物。我们的发现表明，PARX能有效改善急性DIC，并支持以GRK2、AKT1和iNOS为中心的分子网络的作用。

结论

总之，本研究表明PARX具有用于缓解急性DIC的潜力，这一结论得到了网络药理学、分子建模和体内验证的支持。我们的发现表明，PARX在计算机模拟中与iNOS和GRK2有良好的相互作用，这支持了调节这些靶点可能对其心脏保护作用有贡献的观点。

CRediT作者贡献声明

马哈茂德·纳比尔（Mahmoud Nabil）：撰写——初稿、可视化、方法学、正式分析。拉莎·阿卜杜勒-加尼（Rasha Abdel-Ghany）：撰写——审阅与编辑、监督、资源提供、概念构思。纳德尔·E·阿博-迪亚（Nader E. Abo-Dya）：撰写——初稿、软件使用、方法学、正式分析。瓦利德·巴拉卡特（Waleed Barakat）：撰写——审阅与编辑、监督、概念构思。马哈茂德·H·埃尔巴特里克（Mahmoud H. Elbatreek）：撰写——审阅与编辑、监督、方法学、概念构思。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究未获得公共部门、商业部门或非营利组织的任何特定资助。