妊娠早期流产的基因诊断技术改进：结合CNV-Seq和STR基因分型的综合方法

摘要

目的

染色体异常是早期妊娠丢失（EPL）的主要原因之一。尽管拷贝数变异测序（CNV-seq）已逐渐应用于临床实践，但其检测三体综合征和单亲性二体综合征（UPD）的敏感性仍然有限。本研究旨在评估将CNV-seq与短串联重复序列（STR）基因分型结合是否能够提高EPL的诊断效果。

方法

在本研究中，使用CNV-seq结合STR基因分型对572个EPL样本进行了检测，以发现染色体异常（包括三体综合征和UPD），并探讨基于STR的方法来确定异常染色体的来源。必要时，通过核型分析、CMA、MLPA或FISH对部分结果进行了验证。

结果

在313例（54.7%）样本中检测到了染色体异常，包括常染色体非整倍体（52.4%）、CNVs（13.4%）、性染色体非整倍体（11.5%）、多发性三体综合征（3.5%）和嵌合体（3.5%）。STR基因分型还发现了38例额外病例（35例三体综合征，3例UPD），使得总体诊断率提高了6.6%（p < 0.05）。父母来源分析显示了不同的分布模式：69,XXY三体综合征主要来源于父亲（80.8%），而69,XXX病例则主要来源于母亲（88.9%）；所有检测到的UPD病例均来自父亲。在134例常见的常染色体非整倍体中，91.8%是由母亲的减数分裂错误引起的。

结论

CNV-seq与STR基因分型的结合显著提高了三体综合征、嵌合体及其他复杂染色体异常的检测效率，弥补了传统CNV-seq的关键局限性。进一步的基于STR的父母溯源有助于确定染色体异常的来源并揭示错误形成模式，从而为早期妊娠丢失的临床病因学解释提供了有力证据。