Ripk2通过Myb/Cxcl9和Pax5/Adpgk信号通路促进CD8+ T细胞的失活以及肝细胞癌的进展

摘要

肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂且具有免疫逃逸特性。肿瘤的免疫微环境在肿瘤发生、进展和治疗过程中发挥着日益重要的作用。受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2（Ripk2）在炎症反应和免疫调节中起着关键作用。本研究旨在利用巨噬细胞Ripk2敲除小鼠模型（Ripk2^CKO）、单细胞测序分析（scRNA-seq）和流式细胞术（FCM）来探讨Ripk2在HCC免疫微环境中的作用，特别是其对巨噬细胞功能的影响。研究发现，抑制或删除Ripk2会改变巨噬细胞内的微生物群，显著增加Streptomyces collinus（Sc）的数量。这种变化不仅引发了巨噬细胞的代谢转变，还显著上调了转录因子Myb的表达，促进了Cxcl9的分泌，从而增强了CD8⁺ T细胞的浸润、活性和增殖。此外，Ripk2还通过Pax5/Adpgk通路促进乳酸的产生，导致CD8⁺ T细胞功能障碍，并在HCC中形成免疫抑制性反馈循环。将Ripk2抑制剂（GSK583）与PD-1/PD-L1抑制剂（BMS202）联合使用，可降低BMS202单药治疗的肝毒性并提高治疗效果。总之，本研究为Ripk2在HCC免疫微环境中的作用提供了新的见解，并为开发针对Ripk2的免疫治疗策略奠定了实验基础。

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