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黑猩猩素（melanocortin）系统在调控饥饿与饱腹感中发挥核心作用，使其成为代谢疾病治疗的理想靶点。然而，选择性黑猩猩素-4受体（melanocortin-4 receptor，MC4R）激动剂有限的临床成功促使研究人员探究同时激活黑猩猩素-3受体（melanocortin-3 receptor，MC3R）与MC4R是否能更有效地介入该通路以治疗普通肥胖。本文研究表明，选择性MC3R激动呈状态依赖性调节摄食，而MC3R与MC4R协同激动产生的代谢效应强于单独选择性MC4R激动，符合二者功能不冗余且具协同性。研究人员利用新型多肽在雄性非人灵长类动物及啮齿类动物中发现710GO——一种口服可用的MC3R/MC4R双重激动剂，可在饮食诱导肥胖（diet-induced obesity，DIO）雄性非人灵长类中诱发显著体重减轻。口服710GO表现出有限的体重反弹、与胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）类药物的联用兼容性及良好的临床前安全性。上述发现支持MC3R/MC4R联合激活作为下一代肥胖治疗药物的有前景的策略。
论文解读：
《Nature Communications》发表的本研究针对黑猩猩素（melanocortin）系统治疗普通肥胖早期药物仅聚焦MC4R（melanocortin-4 receptor）而临床疗效有限、存在血压升高效应等副作用导致开发失败的问题，探究MC3R（melanocortin-3 receptor）与MC4R双重激活是否可产生协同减重效应。研究人员设计合成系列MC3R/MC4R选择性及双重激动/拮抗多肽，在雄性食蟹猴（cynomolgus macaque，Macaca fascicularis）饮食诱导肥胖（diet-induced obesity，DIO）模型、瘦型禁食/自由进食模型及大鼠DIO模型中评估其对摄食、体重、体成分、心血管参数及与semaglutide联用的效果，开发出口服MC3R/MC4R双重全激动剂710GO（EMBC-710GO），证实双重激活较单激活MC4R产生更显著脂肪丢失与体重减轻、保留瘦体重、无明显胃肠道副作用、停药后体重反弹有限、可与GLP-1受体激动剂联用增效且不升高交感张力，为黑猩猩素系统重归肥胖治疗提供新方向。
主要关键技术方法：研究人员设计合成MC3R选择性激动剂EBMC-40-187、MC4R选择性激动剂EBMC-03-47、MC3R/MC4R双重全激动剂710GO及MC4R全激动/MC3R部分拮抗剂707GO，通过cAMP（cyclic adenosine monophosphate）功能性检测确定效价；选用雄性食蟹猴DIO模型（高脂饮食诱导）、瘦型自由进食及隔夜禁食模型，以及大鼠DIO模型，进行皮下注射或口服灌胃急性/亚急性/慢性给药；监测摄食量、体重、双能X线吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry，DEXA）测体成分（脂肪量与瘦体重）、遥测技术测心率（heart rate，HR）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、校正QT间期（corrected QT interval，QTc），并与setmelanotide及semaglutide对照比较；统计分析采用ANOVA（analysis of variance）及混合效应模型。
研究结果：
Design and characterization of MC3R and MC4R peptide agonists（MC3R与MC4R多肽激动剂的设计与表征）
研究人员设计并合成不同选择性MC3R、MC4R激动剂及双重激动剂710GO、MC4R全激动/MC3R部分拮抗剂707GO，以CHO-K1细胞表达人MC3R或MC4R行cAMP信号检测。结果表明710GO对人MC3R与MC4R均具高亲和力与全激动活性（Emax ≥100%），EBMC-03-47选择性激动MC4R，EBMC-40-187选择性激动MC3R，707GO为MC4R全激动兼MC3R部分拮抗，各化合物在MC1R、MC5R上有不同程度交叉活性，验证化合物可用于体内机制区分。
MC3R and MC4R agonists differentially affect NHP body weight（MC3R与MC4R激动剂对非人灵长类体重产生差异性影响）
在瘦型自由进食食蟹猴中单用MC3R或MC4R激动剂24 h内摄食无显著变化；在瘦型隔夜禁食食蟹猴中，MC3R激动剂使首小时累积摄食降低46.0±7.1%、24 h仍低14.3±1.6%，MC4R激动剂首小时降20.0±2.4%并于4 h恢复，二者联用首3 h降幅最大（平均较对照低54.9±18.9%）后恢复，说明MC3R在能量亏缺状态下主导抑食且联用增强。在DIO食蟹猴15天皮下给药中，MC4R单激动降摄食11.2±12.1%、降体重5.6±1.8%；MC3R单激动摄食略降但因增加瘦体重6.85±1.11%致体重微升1.5±2.4%；MC3R+MC4R联用降摄食19.6±21.3%、降体重7.8±1.7%（p<0.05），DEXA显示联用组脂肪丢失（16.58±7.23%）约为MC4R单用（8.64±2.54%）两倍，瘦组织丢失相当，提示双重激活具协同减脂效应。
MC3R/MC4R co-agonism lowers weight and food intake in NHPs（MC3R/MC4R协同激动降低非人灵长类摄食与体重）
在DIO食蟹猴单次皮下注射中，MC3R/MC4R双重激动剂710GO使72 h累积摄食较vehicle低42.5±8.0%，MC4R全激动/MC3R部分拮抗剂707GO无持续抑食。35天口服剂量递增（10→20 mg/kg QD→15 mg/kg BID）中，710GO组日均热量摄入较基线降20.3±1.1%、体重第36天降7.5±1.2%（vs vehicle p<0.0001），707GO组未达显著体重变化，说明MC3R激动是增强MC4R介导减重所必需的。
Chronic 710GO administration reduces body weight in NHPs with obesity（慢性给予710GO降低肥胖非人灵长类体重）
DIO食蟹猴口服710GO（10 mg/kg起，部分上调至30 mg/kg）15周，vehicle组增重4.6±0.4%，710GO组减重11.76±2.09%（p<0.05），自第21天起显著。停药后6周仅回升治疗期间总减重之34.2%，与vehicle无差异。DEXA示体重减轻中90.1%为脂肪丢失，瘦体重仅占比9.93%且无显著下降。未见呕吐或腹泻。710GO与semaglutide联用19天减重7.6±0.7%，显著大于semaglutide单用4.1±0.8%（p<0.05），且无胃肠不适，表明具联用增效兼容性。
710GO preserves lean mass and mitigates GI side effects（710GO保留瘦体重并减轻胃肠道副作用）
如上体成分与停药反弹、联用实验已归纳：710GO主要减少脂肪而非瘦体重，停药体重反弹有限，未见GLP-1类常见胃肠副作用，与semaglutide联用增效率不增副反应。
710GO demonstrates a safe cardiac profile in male NHPs with obesity（710GO在肥胖雄性非人灵长类中显示安全心脏特征）
遥测显示口服710GO达60 mg/kg（6倍有效剂量）不引起HR、SBP、DBP、QTc显著改变；对照setmelanotide（3 mg/kg SC）显著升高夜间SBP与DBP并降体温。710GO无hERG抑制，提示较既往MC4R选择性激动剂具更宽治疗窗及更好心血管安全性。
讨论部分总结（结论翻译）：
MC3R与MC4R在能量稳态中各具分工：MC3R依代谢状态（如禁食）调节黑猩猩素张力上限，MC4R驱动持续性摄食抑制与体重改变，二者整合形成协同网络。肥胖可能致MC4R组成型活性下调及黑猩猩素信号脱敏，单纯MC4R激动不足以完全恢复，而双重超生理激活可通过放大黑猩猩素张力重建抑制阈值。早期MC4R选择性激动剂临床失败部分源于缺乏MC3R参与及升高交感张力限制剂量，本口服双重激动剂710GO凭借双受体高亲和力允许低暴露下有效、C端延伸减小脱靶、非经典氨基酸增强稳定性，获更广安全窗。MC3R激动单独在DIO非人灵长类不降摄食但促瘦体重增生，联用MC4R时大幅增效减脂。口服710GO优先减脂、体重反弹有限、可联用GLP-1类药增效，重确立黑猩猩素系统为具潜力的普通肥胖治疗靶点，后续需开展人体临床试验验证MC3R/MC4R双重激活的转化价值。
