癌症治疗仍受限于药物体内分布不佳、肿瘤组织渗透受限及严重全身毒性等关键挑战。脂蛋白纳米颗粒（Lipoprotein nanoparticles, LPNs）已成为极具前景的药物递送平台，可有效应对上述障碍。其固有的生物相容性、小尺寸特征及与特定细胞受体的天然结合能力，使其成为靶向癌症治疗的理想候选载体。本综述系统阐述了近期LPNs的设计进展，旨在提升抗肿瘤药物递送的精准性与效率。研究人员探讨了此类智能纳米颗粒如何增强化疗、免疫治疗及新兴核酸疗法三类主要治疗手段的治疗效果。本综述系统总结了该领域的当前策略，并对未来脂蛋白药物递送系统（Drug delivery systems, DDSs）在癌症治疗中的创新方向提出了前瞻性见解。
引言
癌症是全球重大公共卫生问题，每年新增病例约2000万例，死亡970万例。尽管过去数十年已开发出多种有效抗癌药物，但治疗仍面临全身毒性、多药耐药（Multidrug resistance, MDR）、肿瘤靶向性有限、瘤内渗透不足、药物稳定性差及水溶性低等挑战。药物递送系统（DDSs）专门设计用于改善治疗药物药代动力学与药效学特征，从而提升临床疗效并降低副作用。纳米颗粒作为一类DDSs，相较于传统药物载体具有固有优势：其尺寸通常在1至1000 nm之间，具有高比表面积体积比，可实现长循环并增强药物递送；结构多样性可改善溶解度、保护治疗剂并实现控制释放。此外，DDSs的表面修饰可实现靶向递送，降低全身毒性并提升疗效。部分纳米颗粒可跨越生物屏障并对pH或酶等刺激产生响应，使其在改善治疗效果尤其是癌症治疗中极具前景。基于制备方法和材料，纳米颗粒可分为聚合物纳米颗粒、脂质纳米颗粒及无机纳米颗粒。其中，脂质纳米颗粒因生物相容性、生物可降解性、增强的药物溶解度、防止药物降解及实现靶向递送与控制释放的能力而备受关注。
脂蛋白纳米颗粒（LPNs）是一类由脂质和蛋白质组成的脂质纳米颗粒，已成为极具前景的DDSs候选者。脂蛋白最初作为内源性载体，在肝脏和小肠中合成，负责在肝脏与其他器官间转运胆固醇和甘油三酯。天然LPNs可从血液、脑脊液、脂肪抽吸物及肝细胞系条件培养基等多种生物流体中分离，但其分离方法通常耗时、可扩展性差、难以标准化且常伴随其他组分共分离。因此，重组LPNs与合成LPNs应运而生。严格意义上，重组LPNs通常指由纯化全长载脂蛋白（天然分离或重组表达）组装的颗粒；合成LPNs通常指由化学合成（如固相肽合成）的载脂蛋白模拟肽与脂质组成的纳米颗粒，模拟天然脂蛋白的结构与功能。两者均类似内源性脂蛋白，保留了生物相容性、稳定性及免疫逃逸特性，不会引发免疫反应。内源性起源赋予LPNs循环稳定性与良好安全性。重组与合成LPNs高度模拟天然LPNs结构，据报道具有可比拟的生物相容性、稳定性、靶向能力与免疫逃逸能力。具体而言，重组LPNs在人肝癌细胞中浓度高达320 µg/mL时未检测到细胞毒性，且在小鼠模型中不诱发急性毒性或可检测抗体反应；无负载时亦不引发免疫原性反应。合成LPNs的安全性数据多来自个别研究，表明其用于人体安全且生物相容。LPNs的稳定性可受脂质组成单独影响，也可受其形状影响：不同脂质下LPNs半衰期（t1/2 ）可从128.8小时（1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，DOPC）变化至仅8.3小时（1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，DMPC）；盘状高密度脂蛋白（HDL）在体内可被卵磷脂胆固醇酰基转移酶（Lecithin-cholesterol acyltransferase, LCAT）诱导重塑，导致药物泄漏，这推动了纳米盘设计的显著改进。
LPNs通常为球形颗粒，也可呈圆盘状。其核心富含疏水性三酰甘油与胆固醇酯，外壳由含两亲性基团、磷脂及游离胆固醇的载脂蛋白（Apolipoprotein, apo）单层构成。基于尺寸、密度及脂蛋比，脂蛋白可分为乳糜微粒（Chylomicron, CM）、极低密度脂蛋白（Very low-density lipoprotein, VLDL）、中间密度脂蛋白（Intermediate-density lipoprotein, IDL）、低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein, LDL）及高密度脂蛋白（High-density lipoprotein, HDL）五大类。CM（~80–1000 nm）与VLDL（~30–80 nm）尺寸远大于肿瘤细胞外基质胶原纤维间距（通常小于40 nm），限制了其深层瘤内渗透，无法作为有效肿瘤药物载体。IDL是VLDL向LDL转化过程中的短寿命中间体，被肝脏快速清除或进一步加工为LDL，短暂驻留时间使其无法为药物递送提供稳定或可预测的循环窗口。因此，尺寸通常小于30 nm的HDL与LDL可深入肿瘤部位并在人体内实现长循环，极适合作为药物载体。此外，LDL富含apoB-100，特异性结合低密度脂蛋白受体（LDL receptor, LDLR），该受体在快速增殖的肿瘤细胞中因膜合成需求增加而高表达，从而实现高效受体介导的内吞及包封药物的溶酶体释放。LDL（~20 nm）略大于HDL，可能承载更大药物载荷。HDL尺寸极小（~5–10 nm），可更深地渗透入肿瘤组织，主要通过apoA-1结合清道夫受体B类1型（Scavenger receptor class B type 1, SR-B1）。SR-B1在多种肿瘤中也因膜合成及类固醇生成对胆固醇/胆固醇酯的高需求而高表达。但与LDL不同，SR-B1介导的靶向不内化整个颗粒，而是在质膜形成疏水通道，允许HDL核心中的胆固醇酯及其他载荷直接进入胞质；由于颗粒本身留在膜上，载荷转移为非内吞性，因此HDL携带的药物无需进入内体或溶酶体即可递送，避免了酸性降解环境，适合递送siRNA、反义寡核苷酸或易降解肽等脆弱载荷。这些特性使LDL与HDL成为极具前景的抗肿瘤药物纳米载体。
LPNs尤其是LDL与HDL作为药物载体具有多重优势：生物相容性、良好稳定性、非免疫原性、天然肿瘤靶向性、易于修饰及可携带多种治疗剂的通用性。这些特性使LPNs成为极具通用性的药物载体，尤其在抗肿瘤治疗中。本综述重点阐述将LPNs用作DDSs以增强递送效率并改善肿瘤治疗结果的设计策略，讨论将药物装载入LPNs的方法，以及LPNs如何解决化疗药物、免疫治疗药物及核酸药物递送至肿瘤部位的挑战，同时探索针对不同类别抗癌药物定制的LPNs设计原则。
研究人员使用Web of Science核心合集进行了全面的文献检索，以确定LPNs作为肿瘤治疗DDSs的相关出版物。检索限定为2019年至2025年间发表的英文同行评审原创研究论文与综述论文，优先选择药物递送、纳米医学及药物科学领域公认期刊发表的文章。
抗肿瘤细胞药物装载至LPNs的方法
根据待装载药物的理化性质，LPNs的装载方法主要分为三类：表面装载、共价修饰及通过重组进行核心装载。表面装载利用非共价嵌入，两亲性分子部分嵌入LPNs表面，同时暴露亲水部分至水相，装载效率与稳定性取决于分子间作用力平衡。共价修饰方法涉及将治疗剂偶联至载脂蛋白表面或磷脂头基。通过重组进行核心装载则将疏水分子封装于纳米颗粒核心，疏水剂通过冻干与有机萃取过程中的脂质交换被捕获。不同装载方法适配不同药物类型与研究目的：核心重建主要促进疏水性化疗药物包封，表面共价修饰实现靶向配体偶联，分别满足高载药量与精准靶向的需求。目前研究人员越来越多地采用多模式装载策略，结合核心药物包封与靶向剂的表面修饰，以同时实现高载药量与靶向递送。研究人员也探索先通过共价方法组合不同药物，再将其装载入核心或整合至表面。这种通过不同策略同时整合多种药物或修饰剂的能力，使LPNs成为可实现多重治疗目的的通用载体。
LPNs递送化疗药物
尽管化疗是系统性癌症治疗的基石，但传统化疗药物仍面临多项显著挑战限制其疗效，主要包括药物溶解性差、生物屏障阻碍药物摄取、缺乏肿瘤特异性及多药耐药（MDR）的发展。LPNs作为一种极具前景的药物递送平台，结合其内源性生物相容性、肿瘤靶向性、易于修饰及多药装载能力，可应对这些局限。
提升疏水性化疗药物的溶解度与稳定性
许多经典化疗药物高度疏水，导致在生理液体中溶解度差、生物利用度低，常需使用有毒有机溶剂或表面活性剂作为增溶剂，引发严重副作用。LPNs因其疏水脂质核心由两亲性载脂蛋白与磷脂单层稳定，天然适合包封疏水性药物（如紫杉烷类、蒽环类、天然产物及气体信使等）于脂质核心内，同时通过亲水外壳维持水溶性。虽然LPNs天然适合递送疏水药物，但先进修饰可进一步提升性能。纳米盘是圆盘状LPNs，据报道在血浆中不稳定，血清LCAT催化的变构反应会导致HDL中卵磷脂的胆固醇与不饱和脂肪酸生成胆固醇酯（Cholesterol esters, CE）与溶血磷脂，造成盘状HDL药物泄漏并降低靶向效率。为解决此问题，研究人员通过膜支架蛋白（Membrane scaffold proteins, MSPs）包裹脂质双层来稳定纳米盘，MSP是源自人apoA1的两亲性蛋白，其螺旋像腰带一样缠绕脂质双层，实现药物缓释并提高细胞毒性。另有研究开发了紫杉醇装载的盘状重组HDL（d-rHDL），通过用修饰胆固醇n-丁醛双胆固醇（n-butyraldehyde bi-cholesterol, BCC）替代原始胆固醇，其3'-羟基被缩醛键保护，避免LCAT诱导的酯化，防止药物泄漏。多西他赛（Docetaxel, DTX）也可装载入油酸（Oleic acid, OA）修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒（Mesoporous silica nanoparticles, MSNs）并与牛α-乳白蛋白（Bovine α-lactalbumin, BLA）偶联形成脂蛋白复合物（MSN-BAMLET），OA提供疏水表面通过氢键装载DTX并作为结合BLA的锚点，显著提高DTX装载效率，且BLA固定化后溶血活性大幅降低。姜黄素（Curcumin, CUR）装载的人血清白蛋白（Human serum albumin, HSA）基LPNs与二油酰磷脂酰乙醇胺（Dioleoyl phosphoethanolamine, DOPE）偶联形成的纳米颗粒（CUR-HSA-DOPE NPs）用于乳腺癌治疗，相比游离CUR实现显著更好的肿瘤抑制，利用了HSA的天然特性（优异生物相容性、高稳定性、强药物结合能力、长约19天的生物半衰期、高水溶性、耐热性及通过SPARC与GP60受体的固有肿瘤靶向能力）。
协同治疗
通过LPNs共递送多种治疗方式可实现优于单一疗法总和的健康获益。异常肿瘤血管阻碍有效药物递送，但LPNs递送的创新联合疗法提供了有前景的策略，可正常化血管或直接破坏血管，显著提升癌症治疗效果。肿瘤周围血管因血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）等促血管生成因子过度产生而生长失调，表现为结构扭曲、周细胞覆盖不足、灌注不当及高通透性，导致间质液压升高、血流受损，阻碍药物深入肿瘤并产生缺氧区域。研究人员开发了两步治疗策略：首先使用一氧化氮（Nitric oxide, NO）供体装载的仿生脂蛋白（NO-BLP）正常化肿瘤血管，随后给予白蛋白结合紫杉醇纳米颗粒（Albumin-bound paclitaxel nanoparticles, PAN）。NO是磷酸肌醇3-激酶-Akt-内皮型一氧化氮合酶（Phosphoinositide 3-kinase-Akt-endothelial nitric oxide synthase, PI3K-Akt-eNOS）级联信号通路的下游信号分子，可被VEGF激活；增加的NO生成激活内皮细胞与血管周围平滑肌中的可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷-蛋白激酶G（Soluble guanylyl cyclase-cyclic GMP-protein kinase G, sGC–cGMP–PKG）信号轴，将肿瘤血管从异常、渗漏、灌注不足转变为正常化、稳定、充分灌注的状态，从而促进后续或联合治疗剂的更深瘤内渗透与更高蓄积。NO-BLP处理实现了显著更高的周细胞覆盖率、改善的血管灌注及几乎无缺氧信号，表明血管壁更成熟、稳定且功能完善；序贯给予NO-BLP与PAN的肿瘤生长抑制率达81.03%，显著高于PAN单药（52.41%）。除正常化肿瘤周围血管外，直接切断肿瘤血供也是协同促进肿瘤死亡的明智策略。研究人员通过合成HDL纳米盘共递送光激活肿瘤梗死治疗与化疗实现了这一目标：纳米盘经新生血管靶向肽（RGD）修饰，可结合肿瘤血管内皮细胞；激光照射下，光动力药物焦脱镁叶绿酸-a（Pyropheophorbide-a, Ppa）被激活，产生活性氧（Reactive oxygen species, ROS）损伤肿瘤血管内皮细胞，这种光动力血管损伤可潜在激活天然凝血级联，导致肿瘤血管内局部血栓形成，切断肿瘤营养供应，同时化疗药物喜树碱（Camptothecin, CPT）在肿瘤微环境中释放以协同杀伤癌细胞。不同于LPNs常见的注射给药，研究人员尝试开发口服重组载脂蛋白B脂蛋白（Reconstituted apolipoprotein B lipoparticles, rABLs）同时局部递送两种表观遗传药物——去甲基化剂5-氮杂-2'-脱氧胞苷（5-aza-2'-deoxycytidine, 5AZA）与组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase, HDAC）抑制剂曲古抑菌素A（Trichostatin A, TSA）或LBH589——用于治疗胃癌，利用胃内酸性环境促进药物释放，但小鼠模型中药效未优于游离药物，可能与小鼠胃pH高于人类有关。
LPNs的肿瘤靶向性
化疗药物全身非特异性分布导致瘤内浓度不足，同时对健康组织造成严重毒性（包括心脏毒性、骨髓抑制及器官损伤），常需减量或停药。这种靶向效率低意味着小分子药物仅有约0.01–0.1%的给药剂量能到达肿瘤组织。此外，肿瘤周围致密细胞外基质（Extracellular matrix, ECM）、血脑屏障（Blood-brain barrier, BBB）、酶降解及网状内皮系统（Reticuloendothelial system, RES）的快速清除等多种生物屏障显著阻碍药物递送至肿瘤部位。
LPNs代表克服传统化疗药物靶向性差的极具前景策略，因其可通过多种癌细胞表面过表达的LDLR与SR-B1天然选择性地将各类载荷递送至癌细胞。LPNs的肿瘤靶向机制涉及两方面：被动肿瘤摄取与主动靶向。（i）被动肿瘤摄取：纳米颗粒通过增强渗透与滞留（Enhanced permeability and retention, EPR）效应非特异性地在肿瘤中蓄积。传统上这意味着超小纳米颗粒可从异常渗漏的肿瘤血管中外渗并滞留在肿瘤部位。此外，LPNs具有天然生物相容性，其内源性特征降低了被RES摄取的风险，从而进一步延长血浆滞留时间并增强肿瘤暴露。（ii）主动靶向：包括天然受体介导的主动肿瘤靶向与通过靶向修饰增强肿瘤靶向。
天然受体介导的主动肿瘤靶向
LDL通过apoB-100特异性结合LDLR，导致网格蛋白介导的内吞进入内体/溶酶体，释放核心载荷。许多恶性肿瘤上调LDLR并表现出肿瘤选择性LDL摄取，使LDL实现肿瘤特异性药物递送。装载入LDL的化疗药物（如阿霉素）在LDLR过表达的癌细胞中摄取显著高于LDLR表达较低的细胞，从而改善治疗效果并减少副作用。HDL主要通过apoA-I特异性结合SR-B1，但有报道称apoA-II与SR-B1的结合亲和力强于apoA-I，提示可通过载脂蛋白选择进一步调控HDL的靶向效率。SR-B1也在多种肿瘤中频繁高表达。但与LDLR介导的内吞不同，SR-B1介导的HDL摄取为非内吞性：结合SR-B1后，其在质膜形成疏水通道，使核心脂质与核心装载的载荷直接摄入胞质，很大程度上绕过内体/溶酶体捕获，这使HDL成为递送siRNA、质粒及光敏剂等易被内体/溶酶体破坏的脆弱载荷的理想载体。有研究将p53质粒整合入HDL，结果显示HDL将载荷递送入胞质，无明显与内体信号共定位，而非HDL对照组主要与内体共定位，表明为内吞摄取。但近期研究对SR-B1介导的内体/溶酶体逃逸机制持更谨慎态度：同一siRNA装载的HDL在HepG2细胞中观察到主要胞质分布与有限的溶酶体共定位，而在THP-1来源巨噬细胞中则显示显著的siRNA与溶酶体共定位，表明HDL的SR-BI介导的内体/溶酶体逃逸可能具有细胞类型依赖性。
部分研究表明SR-B1介导的直接胞质药物递送可能具有克服多药耐药（MDR）的潜力。MDR是癌症细胞对多种结构和功能无关抗癌药物产生耐药的一种特殊形式，关联多种机制，包括药物外排增强、遗传因素、生长因子及异生物质代谢增加，其中P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）介导的药物外排是多种肿瘤中公认的MDR机制。P-gp位于细胞膜上，当化疗药物暴露于膜时，将药物泵出细胞，降低细胞内药物蓄积。因此，不将药物暴露于膜的直接胞质药物递送似乎可绕过赋予耐药性的膜泵。尽管这一设想具有吸引力，但目前直接证据有限。现有研究更多聚焦于一般化疗耐药而非特异性MDR。
除靶向构成肿瘤主体的癌细胞外，LPNs还可通过天然受体介导方式靶向肿瘤组织中少量存在的癌症干细胞（Cancer stem cells, CSCs）。CSCs表面高水平表达LDL受体相关蛋白1（LDL receptor-related protein 1, LRP-1），可被LPNs识别。LRP与LDLR同属LDLR家族内吞受体，LRP识别广泛的配体，而LDLR的配体仅限于apoB-100与载脂蛋白E（Apolipoprotein E, apoE）。干细胞是多数组织中寿命最长且具有自我更新能力的细胞，极可能携带初始致癌突变。CSCs可通过上调DNA修复通路、诱导抗凋亡基因表达及维持低活性氧（ROS）水平等多种机制在毒素与基因毒性应激中存活，因此对标准放化疗部分耐药。有研究将有效抗CSCs药物盐霉素（Salinomycin, Sal）装载入HDL形成S-HDL用于宫颈癌治疗，结果显示S-HDL在宫颈癌细胞与宫颈癌干细胞（Cervical cancer stem cells, CCSCs）中均有更高细胞摄取，且相比游离盐霉素更有效抑制CCSCs的自我更新特性。
通过靶向修饰增强肿瘤靶向性
尽管LPNs对肿瘤细胞具有天然靶向能力，但SR-B1与LDLR家族在正常组织也有表达，意味着仅依赖这些受体可能无法实现高肿瘤特异性，尤其存在其他生物屏障时。因此，研究人员开始将独特靶向剂偶联或修饰于LPNs，使其结合肿瘤细胞表面其他特异性受体，从而提供更优的肿瘤靶向与渗透。
由于天然载脂蛋白难以从人血清中分离且成本高昂，并可能存在潜在生物安全风险，血清白蛋白（Bovine serum albumin, BSA）已成为合成LPNs更易获取的载脂蛋白替代品。除增加纳米颗粒稳定性并帮助避免RES识别外，BSA还可通过结合某些癌细胞（如肝癌与乳腺癌）表面的糖蛋白60（Glycoprotein 60, GP60）与富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（Secreted protein acidic and rich in cysteine, SPARC）受体，作为HDL纳米颗粒的靶向剂。研究人员在制备重组脂蛋白时用叶酸（Folic a c i d ,
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