背景： 心血管生物标志物在慢性冠脉综合征(CCS)中的诊断和预后作用尚不明确。
方法： 研究人员前瞻性地纳入了因疑似CCS接受冠状动脉造影的患者（n=2251；中位随访12.6年）。阻塞性冠状动脉疾病(CAD)定义为至少1条主要心外膜血管狭窄≥50%。研究人员测量了高敏心肌肌钙红蛋白T(hsTnT)、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、高敏C反应蛋白(hsCRP)、白细胞介素-6(IL-6)和和肽素(copeptin)。研究进行了受试者工作特征(ROC)分析和带有生物标志物×治疗交互作用的Cox回归分析。
结果： 总体而言，888例患者(39.4%)患有阻塞性CAD。只有hsTnT显示出有意义的诊断能力（曲线下面积[AUC] 0.669；风险因素加权临床可能性[AUC] 0.663），其增量获益与风险因素加权临床可能性类别成反比（ΔAUC：极低10.4%，低8.0%，中/高5.0%）。NT-proBNP是最佳死亡率预测因子，涵盖最佳药物治疗(OMT)（风险比[HR], 1.488 [95% CI, 1.288–1.720], P<0.001）、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)（HR, 1.220 [95% CI, 1.020–1.458], P=0.029）和冠状动脉旁路移植术(CABG)（HR, 1.220 [95% CI, 1.049–1.420], P=0.010）。交互作用分析验证了数据推导出的150 pg/mL阈值(P=0.032)：低于该值，无论是否进行血运重建，死亡率均相当低(HR, 0.98 [95% CI, 0.67–1.43], P=0.910)；高于该值，基线风险显著升高(HR, 5.75 [95% CI, 4.10–8.00], P<0.001)，且血运重建与40%的死亡率降低相关，但仍存在显著的残余风险(HR, 3.43 [95% CI, 2.70–4.40], P<0.001)。
结论： hsTnT提供取决于风险因素加权临床可能性类别的增量诊断价值。NT-proBNP是一种通用的预后标志物，能够识别具有不同血运重建相关死亡率降低的特定患者群体，这是由不同的基线风险驱动的。
论文解读：心脏生物标志物在慢性冠脉综合征中的诊断与预后价值
研究背景与意义
冠状动脉疾病(CAD)仍是全球发病和死亡的主要原因，其中慢性冠脉综合征(CCS)构成了沉重的临床负担。尽管目前的诊断方法依赖于临床评估、无创成像和有创冠状动脉造影，但这些方法仍存在固有局限性。欧洲心脏病学会(ESC)在2024年的指南中引入了基于风险因素加权临床可能性(RF-CL)的改良验前概率(PTP)模型，增加了糖尿病、吸烟、血脂异常、高血压和家族史等额外风险因素，超越了传统的年龄-性别-症状三联征。然而，直接比较新型基于生物标志物的方法以提高指南推荐的PTP模型的预测价值仍然有限。此外，CCS患者与心肌梗死(MI)患者在血运重建获益上的差异，凸显了制定个体化治疗和二级预防策略的必要性。虽然心脏特异性生物标志物如高敏心肌肌钙蛋白T(hsTnT)和N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)在急性心肌梗死中已证实有效，但在CCS环境中的应用仍需系统研究。本研究旨在评估循环生物标志物在检测冠状动脉阻塞和优化长期生存预测中的效能，以期填补这一重要的临床空白。该论文发表在《Journal of the American Heart Association》。
关键技术方法
研究人员利用前瞻性纵向队列LIFE-Heart研究的数据，该数据包含了因疑似CCS接受首次冠状动脉造影的患者。在排除了急性心肌梗死、急性失代偿性心力衰竭、妊娠、严重全身性疾病以及特定生物标志物极值的患者后，最终2251例患者被纳入主要分析队列，中位随访时间长达12.6年。研究人员测定了5种循环生物标志物：hsTnT、NT-proBNP、高敏C反应蛋白(hsCRP)、白细胞介素-6(IL-6)和和肽素(copeptin)。统计分析方面，研究人员构建了受试者工作特征(ROC)曲线来评估诊断性能，并计算曲线下面积(AUC)及其增量值；同时采用Cox比例风险回归模型评估不同治疗策略下的预后效用，并通过倾向评分匹配(PSM)来减少适应症混杂偏倚，利用限制性立方样条进行连续剂量-反应建模。
研究结果
基线特征
在2251例患者中，888例(39.4%)被诊断为阻塞性CAD。与非阻塞性患者相比，阻塞性CAD患者年龄更大，男性比例更高，且传统心血管危险因素的患病率更高。左心室射血分数(LVEF)在大多数患者中得以保留，但阻塞性CAD患者的生物标志物浓度（包括hsTnT、NT-proBNP、hsCRP、IL-6和和肽素）均表现出系统性升高。
生物标志物检测解剖性冠状动脉阻塞的诊断性能
对5种生物标志物的ROC分析显示，各标志物的诊断性能存在显著异质性。唯有hsTnT表现出具有临床意义的诊断能力，AUC为0.669。相比之下，NT-proBNP的判别能力一般(AUC 0.609)，而炎症标志物hsCRP、IL-6和和肽素则表现出有限的诊断价值。将hsTnT与ESC 2024 PTP模型直接比较发现，hsTnT的性能与RF-CL模型相当。当按RF-CL类别分层分析hsTnT 7.0 ng/L临界值的增量值时，观察到基线验前临床可能性与生物标志物获益之间的反比关系：在极低可能性患者中，hsTnT的加入带来了显著的判别改善；在低验前可能性患者中获益适中；而在中/高可能性患者中增量价值最小。
长期生存结果
在中位12.6年的随访期间，共发生684例死亡。跨患者亚组的Cox回归风险比显示，NT-proBNP在所有治疗类别中均表现出一致的效应强度，是普适性最强的预后标志物。具体而言，每增加1个标准差(SD)的NT-proBNP，OMT、PCI和CABG组均面临显著增加的死亡风险。其他生物标志物的预后关联则不一致，例如hsTnT和hsCRP在无血运重建的患者中显著，而在血运重建患者中则不显著。研究人员通过时间依赖性ROC分析确定150 pg/mL作为NT-proBNP的最佳截断值。在该阈值下，NT-proBNP <150 pg/mL的患者10年生存率高达90.6%，而≥150 pg/mL的患者仅为68.8%。
研究人员进一步通过倾向评分匹配交互作用分析发现，在NT-proBNP <150 pg/mL的患者中，无论是否进行血运重建，其死亡率都相当且较低；而在NT-proBNP ≥150 pg/mL的患者中，基线死亡风险显著升高，血运重建可使死亡率相对降低40%，但仍有显著的残余风险存在。这证实了NT-proBNP水平与血运重建生存获益之间存在显著的相互作用。
讨论与结论总结
讨论部分指出，hsTnT的诊断能力反映了其与血流受限狭窄导致的重复性缺血-再灌注引起的心肌损伤的直接关系。其在极低和中/高验前可能性患者中增量价值的差异，可能源于信息内容的冗余性——即在具有高RF-CL的患者中，生物标志物测量增加的新信息有限；而在具有低RF-CL的患者中，生物标志物升高在调整RF-CL变量后能有意义地改变概率估计。NT-proBNP作为最强的死亡率预测因子，反映了心室应激、重构和神经体液激活，从而直接预测死亡率。150 pg/mL的截断值处于排除心衰和诊断急性心衰的指南阈值之间，能够捕捉到早期心室功能障碍和神经体液激活。
结论翻译
综上所述，这项全面的生物标志物分析证明了CCS中诊断与预后效用的差异性。hsTnT按照反比梯度模式提供取决于风险因素加权的临床可能性类别的诊断价值，且在极低风险患者中获益最大；NT-proBNP则作为一种通用预后生物标志物脱颖而出。150 pg/mL的NT-proBNP阈值确定了两种不同的表型：低于该值的患者无论是否进行血运重建均表现出相当低的死亡率，而高于该值的患者则表现出升高的基线死亡率，且血运重建后相对风险降低40%，但仍存在3.43倍的残余风险。因此，NT-proBNP升高标志着一种持续的高危表型，需要超越解剖学干预的全面管理，包括指南导向的药物治疗、强化的危险因素修正和密切监测。鉴于本研究属于观察性设计且存在固有的混杂因素，这些具有假设生成性质的研究结果值得在前瞻性多中心随机对照试验中进行验证，以确定基于生物标志物的策略是否能改善当代CCS管理的结局和成本效益。
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