含碱化剂与兰索拉唑的速释复方制剂设计：用于阐明健康受试者中胃稳定性增强、药代动力学及胃内pH变异性的机制

研究人员针对酸敏感性药物兰索拉唑（lansoprazole, LAN）在胃酸环境中的化学不稳定性，系统评估了五种碱化剂（碳酸钙、氧化镁、碳酸氢钠、葡甲胺、L-精氨酸）在湿法制粒中对LAN稳定性的影响，发现碳酸钙（CaCO3）在剂量依赖性条件下能有效提高溶液pH并减少药物降解。通过流化床干燥（fluidized bed dryer, FBD）与高速剪切混合（high shear mixer, HSM）的双制粒工艺，制备了LAN与CaCO3的速释固定剂量复方片（immediate-release fixed-dose tablet, IFT）。该制剂在模拟胃液（pH 1.2）中30分钟内释放超过90%的药物，并依靠同时释放的CaCO3中和酸性，维持LAN的化学稳定。微环境pH（pHM）升高及LAN与钙离子的分子间复合物形成是其低pH稳定的关键机制。最优配方在3年长期储存中保持稳定，药物含量与溶出率符合规范，杂质含量低于0.2%。在46名健康受试者的交叉试验中，IFT与市售肠溶胶囊Lanston®具有生物等效性，但达到最大血药浓度时间更短，并在24小时内维持胃内pH > 4的时间更长，显示优越的酸抑制持续性。该研究首次在不依赖肠溶包衣的情况下实现了LAN的速释与快速起效，为酸敏感性质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）的制剂创新提供了可行替代方案。

研究背景方面，质子泵抑制剂（PPI）是一类通过不可逆抑制胃壁细胞H⁺/K⁺-ATP酶来强效抑制胃酸分泌的药物，广泛用于治疗胃食管反流病（GERD）、十二指肠溃疡等酸相关疾病。兰索拉唑（LAN）作为PPI的代表药物之一，虽起效快、疗效显著，但其化学结构对酸性环境高度敏感，在胃酸中易降解，导致传统口服制剂必须依赖肠溶包衣或颗粒化技术来保护药物，然而这类方法会延迟药物吸收与起效时间，无法满足急性症状缓解的需求。现有研究已表明，通过碱化剂调节固体制剂的微环境pH（pH_M）可增强酸敏感性药物的稳定性与溶解性能，但尚未有系统性比较多种碱化剂在LAN复方片中作用机制的研究。因此，本研究旨在开发一种无需肠溶包衣的速释LAN复方片，并通过机制解析验证其在体外稳定性、药代动力学及胃内pH控制方面的优势。

研究人员采用的主要关键技术方法包括：① 碱化剂筛选实验，在LAN湿法制粒中比较五种碱化剂对胃液环境中药物稳定性的影响；② 双制粒工艺（FBD与HSM结合）制备LAN/CaCO₃速释复方片；③ 微环境pH测定技术，通过表面pH电极在不同深度监测片剂在模拟胃液中的pH梯度变化；④ 固态表征（差示扫描量热法 DSC、粉末X射线衍射 PXRD、傅里叶变换红外光谱 FT-IR）分析LAN与碱化剂的相互作用；⑤ 体外溶出试验，在模拟胃液与肠液中同步检测LAN与CaCO₃的释放行为；⑥ 人体交叉临床试验，招募46名健康受试者，比较IFT与市售肠溶胶囊的药代动力学参数及24小时胃内pH变化。

研究结果方面，首先在碱化剂筛选中，研究人员发现碳酸钙（CaCO₃）在模拟胃液（pH 1.2）中可维持LAN含量高于90%，优于氧化镁、碳酸氢钠、葡甲胺及L-精氨酸；CaCO₃的快速酸中和能力源于其解离生成的Ca²⁺与CO₃²⁻，可在低剂量下有效提升pH_M。FE-SEM结果显示，FBD工艺制备的LAN颗粒形态温和，有利于保护药物；HSM工艺制备的CaCO₃颗粒致密，利于快速崩解与碱化剂释放。pH_M测定表明，含CaCO₃的片剂在仅接触少量酸性介质时即可在表面、中部及核心区域形成pH > 4的稳定梯度，从而保护LAN不被降解。固态表征结果证实LAN与CaCO₃间无明显化学反应，主要通过物理相容性及pH调控实现稳定作用。体外溶出试验显示，优化配方T7在pH 1.2介质中15分钟释放约65%、60分钟接近完全释放，明显快于肠溶胶囊；CaCO₃释放更快，可在LAN释放前完成酸性中和。长期稳定性研究显示，T7在25℃/60% RH条件下储存36个月，LAN含量下降不超过1.20%，总杂质低于0.3%，符合国际药典标准。人体试验中，T7与Lanston®胶囊在AUC_0–24上生物等效，但T_max缩短至1.81小时，且24小时内胃内pH > 4持续时间更长，夜间酸突破现象更少。

讨论与结论部分，研究人员指出，本研究首次系统比较了多种碱化剂对LAN制剂pH_M调控的效果，并阐明了LAN与钙离子形成瞬时分子间复合物是其胃稳定性增强的重要机制。与传统肠溶包衣相比，双制粒速释复方片不仅简化了生产工艺，还实现了快速起效与持续酸抑制的双重优势，且CaCO₃用量在安全范围内，与LAN联用可避免单独使用时的酸反跳风险。该制剂策略可推广至其他酸敏感性PPI的开发，具有重要的临床应用前景。研究结论强调，含CaCO₃的LAN速释复方片可在无肠溶包衣条件下实现高效胃稳定性与快速释放，为替代现有肠溶制剂提供了可行的科学基础。论文发表于《International Journal of Pharmaceutics: X》。