MTHFR通过SLC25A26介导的SHMT2抑制作用，在非小细胞肺癌（NSCLC）中发挥代谢检查点的功能

摘要

非小细胞肺癌（NSCLC）的进展受到代谢可塑性和逃避凋亡监视机制的驱动，这些机制目前尚未完全被理解。通过整合转录组学-代谢组学分析、分子相互作用图谱绘制和功能验证，我们发现了一种由MTHFR/SLC25A26轴调控的双重抑制机制。临床队列分析显示，NSCLC组织中MTHFR和SLC25A26的表达均下调，这与不良预后密切相关。从机制上看，MTHFR直接结合并稳定SLC25A26，而SLC25A26通过泛素-蛋白酶体途径加速SHMT2的降解，并同时抑制AKT介导的MYB转录激活。这种对丝氨酸/一碳代谢和致癌信号通路的协同破坏显著抑制了患者来源的异种移植模型中的肿瘤生长。重要的是，我们发现SLC25A26是一种线粒体转运蛋白-泛素适配器复合物，它通过泛素化作用破坏SHMT2的稳定性；其与MTHFR的相互作用则防止了C677T突变引起的代谢紊乱。我们的研究结果确立了MTHFR/SLC25A26轴作为代谢与转录相互作用的主要调控因子，为NSCLC治疗中靶向酶稳定性和激酶信号通路提供了治疗策略。

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MTHFR/SLC25A26轴通过MTHFR对SLC25A26的催化稳定作用来抑制NSCLC的进展，其中SLC25A26作为泛素适配器降解SHMT2，同时抑制AKT–MYB驱动的SHMT2转录；该轴的临床下调预示着不良预后，而MTHFR的过表达可在体内抑制肿瘤生长。