阿法替尼对比奥希替尼治疗伴罕见EGFR突变的非小细胞肺癌：真实世界结局

携带罕见表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）在临床上具有异质性，最佳一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）以及后续基于免疫检查点抑制剂（ICI）方案的作用仍不确定。研究人员开展了一项多中心回顾性队列研究，纳入2015年1月至2024年1月期间在日本29家医院接受一线阿法替尼或奥希替尼治疗的伴有罕见EGFR突变的晚期或复发性非鳞状NSCLC患者，排除外显子20插入突变和新生T790M突变。采用逆概率处理加权法（IPTW）调整基线不平衡，并评估EGFR-TKI后治疗模式。在162例患者（阿法替尼组n=95；奥希替尼组n=67）中，加权分析显示治疗失败时间（风险比[HR] 1.04；95%置信区间[CI] 0.61–1.77）或总生存期（HR 1.34；95% CI 0.73–2.44）无显著差异。阿法替尼与更高的缓解率和更频繁的需要减量的不良事件相关。亚组分析显示根据突变亚型存在不同治疗效应，奥希替尼更倾向于L861X突变，阿法替尼更倾向于复合突变。在56例接受后续全身治疗的患者中，ICI联合铂类双药与单独铂类双药的临床结局相当。这些发现表明，阿法替尼和奥希替尼作为伴罕见EGFR突变的NSCLC一线治疗方案可提供相似的生存结局，治疗效应因分子亚型而异，而后续基于ICI的方案可能获益有限。

### 研究背景与目的
携带罕见表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有EGFR突变病例的10%，其临床异质性显著，既往临床试验多排除此类患者，导致最佳一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）选择以及后续基于免疫检查点抑制剂（ICI）方案的价值尚不明确。阿法替尼（二代EGFR-TKI）与奥希替尼（三代EGFR-TKI）在罕见EGFR突变患者中均显示临床活性，但缺乏直接头对头比较。此外，ICI联合化疗在常见EGFR突变中获益有限，而在罕见突变中的证据仅限于小规模观察性研究。因此，研究人员开展了一项多中心回顾性真实世界研究（HOT-Next-001/HOT2501），旨在评估一线EGFR-TKI（阿法替尼 vs 奥希替尼）以及后续治疗对伴罕见EGFR突变的非鳞状NSCLC患者的疗效。论文发表于《Cancer Science》。

### 主要关键技术与方法
研究纳入2015年1月至2024年1月期间日本29家医院的162例晚期或复发性非鳞状NSCLC患者（排除外显子20插入和新生T790M突变），按一线治疗分为阿法替尼组（n=95）和奥希替尼组（n=67）。采用协变量平衡倾向评分（CBPS）结合逆概率处理加权法（CBPS-IPTW）调整基线特征不平衡，并以广义线性模型（GLM-IPTW）进行敏感性分析。疗效终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、治疗失败时间（TTF）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），由各机构研究者根据RECIST v1.1标准评估。安全性评估依据CTCAE v5.0。后续治疗分类为ICI联合化疗（ICI-Chemo）、铂类双药、ICI单药等，并比较ICI-Chemo与铂类双药的疗效。

### 研究结果
**3.1 患者基线特征与第一线EGFR-TKI队列**
在排除30例不符合标准的患者后，共纳入169例患者，其中95例接受阿法替尼，67例接受奥希替尼，另7例接受一代TKI（未纳入直接比较）。调整前，阿法替尼组患者更年轻、ECOG PS为0的比例更高，G719X突变和复合突变（含罕见突变）更多；奥希替尼组复合突变（含常见突变）更多。经CBPS-IPTW调整后，协变量平衡显著改善。

**3.2 一线阿法替尼对比奥希替尼的疗效（CBPS-IPTW）**
中位随访时间阿法替尼组为26.5个月，奥希替尼组为21.5个月。经加权后，阿法替尼组ORR显著更高（70.2% vs 47.2%，p=0.029），DCR亦更高（93.7% vs 82.5%，p=0.041）。中位TTF（11.0 vs 6.5个月，HR 1.04，95% CI 0.61–1.77）、中位PFS（11.3 vs 5.9个月，HR 1.04，95% CI 0.60–1.80）和中位OS（28.0 vs 25.5个月，HR 1.34，95% CI 0.73–2.44）均无显著组间差异。亚组分析显示：L861X突变患者使用奥希替尼的OS更优；复合突变（尤其含常见突变）患者从阿法替尼获益更多；PD-L1≥50%和脑转移患者中阿法替尼的TTF更长，但存在残余混杂因素，需谨慎解读。

**3.3 敏感性分析**
未调整数据和GLM-IPTW分析结果与CBPS-IPTW一致，进一步支持主要结论的稳健性。

**3.4 药物暴露、安全性与治疗序列**
阿法替尼组起始剂量降低（41.1% vs 6.0%）和治疗中剂量下调（63.2% vs 26.9%）比例更高。≥3级不良事件发生率阿法替尼组高于奥希替尼组（38.9% vs 25.4%），分别有1例因间质性肺病（ILD）致死亡。阿法替尼组皮肤毒性和腹泻更常见，奥希替尼组血液学毒性（血小板减少、贫血）更常见。一线治疗后停药率相似（88.4% vs 88.1%），进展为主要原因。后续治疗模式差异：阿法替尼后更多使用铂类双药，奥希替尼后更多使用EGFR-TKI再挑战。

**3.5 后续治疗的疗效**
87例患者接受后续治疗（共198个方案），最常见为非铂化疗（n=68），其次为EGFR-TKI再挑战（n=54）、铂类双药（n=43）、ICI-Chemo（n=21）和ICI单药（n=12）。ICI单药的中位PFS最短（2.3个月），显著劣于铂类双药（HR 0.46，p=0.023）和ICI-Chemo（HR 0.47，p=0.049）。限制至三线内的分析结果一致。

**3.6 ICI-Chemo对比铂类双药的疗效**
在化疗和ICI初治的56例患者中，19例接受ICI-Chemo，37例接受铂类双药。CBPS-IPTW后，两组ORR（23.9% vs 47.3%）、DCR（82.4% vs 82.7%）、中位PFS（6.7 vs 7.3个月，HR 1.08，95% CI 0.53–2.19）和后续OS（14.6 vs 19.7个月，HR 1.30，95% CI 0.63–2.68）均无显著差异。PD-L1分层亚组亦未显示ICI-Chemo优势。

### 总结与结论
讨论指出，本研究是迄今最大规模直接比较罕见EGFR突变NSCLC患者一线阿法替尼与奥希替尼的真实世界队列，系统描述了后续治疗模式。OS相当，但ORR和DCR以阿法替尼更优，且疗效因突变亚型（L861X倾向奥希替尼，复合突变倾向阿法替尼）、PD-L1表达和脑转移状态而异（需注意残余偏倚）。剂量调整后阿法替尼安全可控，不良事件谱不同。后续治疗中ICI单药疗效最差，ICI联合铂类双药未优于单独铂类双药，提示ICI对罕见突变患者获益有限。局限性包括回顾性设计、样本量较小（尤其亚组）、无中心影像评估、仅在日裔人群中开展，结果需视为假设生成性证据。

**研究结论**：本多中心分析显示，在伴罕见EGFR突变的NSCLC患者中，阿法替尼与奥希替尼的生存结局相当，但疗效因EGFR亚型和复合突变状态而存在差异。后续治疗中，基于ICI的方案获益有限，铂类双药治疗可能仍是标准方案。这些发现强调应根据临床和分子特征对罕见突变患者进行个体化治疗选择。