SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂对非酒精性脂肪性肝病和2型糖尿病患者肝功能的影响

背景：研究目标是直接比较钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2is）与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）对2型糖尿病（T2D）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，一种以肝脏过度脂肪堆积为特征但无过量饮酒的疾病）患者肝酶改善效果的大小。方法：本研究为一项2020年1月至2024年12月开展的多中心回顾性队列研究，共纳入705例首次使用SGLT2is（n=381）或GLP-1RAs（n=324）的T2D合并NAFLD受试者。通过倾向性评分匹配（PSM）采用1:1最近邻匹配和0.2倍标准差卡钳使基线特征等效。主要测量指标是从基线至6个月的丙氨酸氨基转移酶差值（ΔALT）和天冬氨酸氨基转移酶差值（ΔAST）。其他结果涉及代谢参数的变化。肝酶变化的独立预测因子通过多元线性回归分析确定。结果：PSM后成功识别出243对匹配良好的配对，基线特征平衡可接受（所有协变量的标准化差异<0.2，大多数<0.1）。在匹配队列中，与GLP-1RAs治疗相比，SGLT2is治疗与ALT（ΔALT：-10.55±12.66 vs. -7.28±15.34 U/L，p=0.011）和AST（ΔAST：-7.68±10.07 vs. -5.18±11.04 U/L，p=0.010）的显著更大降低相关。两组间在γ-谷氨酰转移酶（GGT）、体重、血糖控制或血脂谱的变化上未观察到显著差异。多元回归分析显示，SGLT2is治疗与ALT（β=-3.34，p=0.009）和AST（β=-2.32，p=0.016）的降低独立相关。体重变化与AST降低独立相关（β=0.22，p=0.016），但与ALT降低无关。结论：在T2D合并NAFLD患者中，SGLT2is与比GLP-1RAs更显著的ALT和AST降低相关，且ALT改善独立于体重减轻，提示潜在的直接肝脏保护作用。

**论文解读：SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂对非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者肝功能的比较研究**

**研究背景与问题**

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）全球患病率约25%，是一种与胰岛素抵抗密切相关的代谢性疾病。2型糖尿病（T2D）患者中NAFLD发生率高达60%–80%，两者共存加速肝病进展（从单纯脂肪变性到脂肪性肝炎、纤维化和肝硬化），并显著增加心血管事件和全因死亡率。近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）和钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2is）两类新型降糖药显示出潜在的肝脏保护作用，但机制不同：GLP-1RAs主要通过中枢食欲抑制、减重和改善全身代谢与炎症状态发挥间接作用；SGLT2is则通过能量代谢重编程、线粒体保护和恢复细胞内钙稳态等直接和间接双重机制。然而，两者在T2D合并NAFLD患者中对肝脏特异性损伤标志物（如丙氨酸氨基转移酶[ALT]和天冬氨酸氨基转移酶[AST]）的影响是否不同，缺乏直接比较证据。为此，研究人员开展了一项多中心回顾性队列研究，旨在直接比较SGLT2is与GLP-1RAs对肝脏生化标志物的效应，为临床选择兼具肝脏保护优势的降糖方案提供直接对比依据。

**研究设计与结论**

该多中心回顾性队列研究纳入2020年1月至2024年12月期间、首次启用SGLT2is（n=381）或GLP-1RAs（n=324）单药治疗至少6个月的T2D合并NAFLD患者共705例。通过倾向性评分匹配（PSM）以1:1最近邻法（卡钳0.2倍标准差）控制基线混杂因素，成功匹配243对。主要结局为6个月时ALT和AST的变化值（ΔALT、ΔAST）。结果显示：在匹配队列中，SGLT2is组较GLP-1RAs组显著更大幅度降低ALT（-10.55±12.66 vs. -7.28±15.34 U/L，p=0.011）和AST（-7.68±10.07 vs. -5.18±11.04 U/L，p=0.010）；两组在GGT、体重、血糖控制及血脂变化上无显著差异。多元线性回归分析进一步证实，SGLT2is治疗是ALT（β=-3.34，p=0.009）和AST（β=-2.32，p=0.016）降低的独立预测因子，而体重变化仅与AST降低独立相关（β=0.22，p=0.016），与ALT降低无关。结论：SGLT2is在降低ALT和AST方面优于GLP-1RAs，且ALT改善独立于体重减轻，提示SGLT2is可能具有直接肝脏保护效应。该研究发表于《Frontiers in Endocrinology》，为临床医生在T2D合并NAFLD患者选择降糖药时提供了直接比较证据。

**主要关键技术方法**

研究人员采用多中心回顾性队列研究设计，数据来源于2020年1月至2024年12月期间中国两家医疗中心的电子病历系统。通过国际疾病分类（ICD-9/ICD-10）代码识别NAFLD患者，并排除其他肝病。运用倾向性评分匹配（PSM）（1:1最近邻法，卡钳0.2倍标准差）平衡基线特征，匹配协变量包括年龄、性别、体重指数、空腹血糖、糖化血红蛋白、肝酶（ALT、AST、GGT）及血脂。主要结局指标为6个月时ALT和AST的变化值（ΔALT、ΔAST）。通过独立样本t检验比较组间差异，并构建多元线性回归模型（以ΔALT或ΔAST为因变量，纳入治疗药物、Δ体重、ΔHbA1c等）评估独立效应。

**研究结果**

**3.1 基线人口学特征**
PSM前，两组基线存在显著差异：SGLT2is组年龄更小（49.42±8.64 vs. 53.98±6.94岁，p<0.001），GLP-1RAs组总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）和AST水平更高，而SGLT2is组空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、ALT和GGT更高。PSM后，243对匹配患者基线特征平衡良好（标准化差异<0.2），仅体重和AST存在轻微残余不平衡（SMD=0.131），仍在可接受范围。

**3.2 主要结局**
PSM后，SGLT2is组ALT降低幅度显著大于GLP-1RAs组（ΔALT：-10.55±12.66 vs. -7.28±15.34 U/L，p=0.011）；AST降低同样更显著（ΔAST：-7.68±10.07 vs. -5.18±11.04 U/L，p=0.010）。两组GGT变化无显著差异。

**3.3 次要结局**
PSM前后，两组在体重、BMI、腰围、ΔHbA1c、血脂（ΔTC、ΔTG、ΔHDL、ΔLDL）、FIB-4指数等次要结局指标上均无统计学显著差异（p>0.05）。

**3.4 多元线性回归分析**
在匹配队列中，调整基线ALT、Δ体重、ΔHbA1c、年龄和性别后，治疗药物（SGLT2is vs. GLP-1RAs）是ΔALT的唯一独立预测因子（β=-3.34，p=0.009）。对于ΔAST，治疗药物（β=-2.32，p=0.016）和体重变化（β=0.22，p=0.016）均为独立预测因子。进一步证实SGLT2is治疗与ALT和AST的更大降低独立相关，而ALT降低与体重变化无关。

**讨论与结论**

讨论部分指出，本研究发现SGLT2is较GLP-1RAs更显著降低ALT和AST，且ALT改善独立于体重减轻，提示SGLT2is可能通过直接肝脏保护机制（如激活AMPK增强脂肪酸β氧化、抑制NLRP3炎症小体等）发挥作用，而GLP-1RAs的肝脏效应更多依赖于减重。两者在GGT变化上无差异，反映其对氧化应激途径作用相似。研究局限性包括回顾性设计、NAFLD诊断依赖ICD代码缺乏组织学数据、随访仅6个月、样本来自中国两中心等。结论强调SGLT2is可能为T2D合并NAFLD患者提供直接肝脏保护，尤其当减轻肝细胞损伤为临床优先时。结论部分翻译如下：在本项针对T2D合并NAFLD患者的多中心回顾性队列研究中，SGLT2is治疗显著降低ALT和AST水平，且ALT降低独立于体重减轻。这些发现表明，SGLT2is可能发挥超越代谢获益的直接肝脏保护效应，为T2D合并NAFLD患者（特别是当减轻肝细胞损伤为临床优先时）提供有价值的治疗选择。然而，鉴于本研究的观察性质，这些结论需通过大规模随机对照试验进一步验证。