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摘要 目的 本研究旨在量化叶酸补充对高同型半胱氨酸血症（Hhcy）成人患者的同型半胱氨酸（Hcy）水平及相关心血管风险替代生物标志物的影响，并总结现有的安全性数据。 方法 我们进行了符合PRISMA 2020标准的系统评价和荟萃分析（PROSPERO CRD420246179
本研究旨在量化叶酸补充对高同型半胱氨酸血症（Hhcy）成人患者的同型半胱氨酸（Hcy）水平及相关心血管风险替代生物标志物的影响，并总结现有的安全性数据。
我们进行了符合PRISMA 2020标准的系统评价和荟萃分析（PROSPERO CRD42024617901）。在Web of Science、PubMed、Embase和Cochrane Library中检索了纳入高同型半胱氨酸血症成年患者的随机对照试验（RCT），比较了叶酸单药治疗与安慰剂或常规护理的效果。主要结局指标为血浆总Hcy和叶酸浓度的变化。次要结局指标包括心血管风险相关的替代生物标志物：收缩压/舒张压（SBP/DBP）和血脂谱。
共纳入36项RCT。叶酸补充与tHcy水平的剂量依赖性降低相关（标准化平均差[SMD] = −0.99；95% CI −1.15至−0.83；I² = 90%）。然而，这些结果虽然具有统计学意义，但异质性较高，存在较大的偏倚风险，可能由于小样本效应和发表偏倚导致效应大小被高估。在较高剂量组（5–15 mg/天）和治疗后≥6个月时，观察到最大的SMD。叶酸浓度有所增加（SMD = 1.61；95% CI 1.30–1.93）。心血管替代生物标志物也发生了统计学上的显著变化：SBP（SMD = −0.54）、DBP（SMD = −0.32）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）（加权平均差[WMD] = +1.37）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）（WMD = −3.64）。在剂量≤10 mg/天时未观察到心血管不良事件，而在使用15 mg/天的试验中出现了心血管事件（3项研究；35例事件）。值得注意的是，没有研究提供经验证的心血管事件（如心肌梗死、中风、心血管死亡），所有观察到的变化仅限于替代生物标志物，而非硬性临床终点。因此，根据现有证据无法得出关于叶酸补充减少临床心血管事件的结论。
这项荟萃分析表明，叶酸与总同型半胱氨酸（tHcy）水平降低和叶酸水平升高的证据相关（证据确定性较低）——叶酸在这项分析中的有效性仅限于这些生物标志物的变化——同时观察到高同型半胱氨酸血症成年患者的血压和血脂心血管替代生物标志物有轻微变化，且安全性呈剂量依赖性：在剂量≤10 mg/天时未观察到心血管不良事件，而在15 mg/天剂量时出现了心血管事件增加。关键的是，纳入的研究均未报告经验证的心血管硬性终点（心肌梗死、中风、心血管死亡）；目标tHcy降低仍是一个未经验证的心血管疾病（CVD）风险降低的替代指标，无法从这项分析中明确确定最佳叶酸剂量，所有剂量相关考虑都仅基于假设。没有直接证据支持叶酸补充可以降低临床心血管事件风险。对这些发现的临床意义必须极其谨慎解读，迫切需要大规模、高质量的随机对照试验来验证叶酸补充与临床结果变化之间的关联。
本研究旨在量化叶酸补充对高同型半胱氨酸血症（Hhcy）成人患者的同型半胱氨酸（Hcy）水平及相关心血管风险替代生物标志物的影响，并总结现有的安全性数据。
我们进行了符合PRISMA 2020标准的系统评价和荟萃分析（PROSPERO CRD42024617901）。在Web of Science、PubMed、Embase和Cochrane Library中检索了纳入高同型半胱氨酸血症成年患者的随机对照试验（RCT），比较了叶酸单药治疗与安慰剂或常规护理的效果。主要结局指标为血浆总Hcy和叶酸浓度的变化。次要结局指标包括心血管风险相关的替代生物标志物：收缩压/舒张压（SBP/DBP）和血脂谱。
共纳入36项RCT。叶酸补充与tHcy水平的剂量依赖性降低相关（标准化平均差[SMD] = −0.99；95% CI −1.15至−0.83；I² = 90%）。然而，这些结果虽然具有统计学意义，但异质性较高，存在较大的偏倚风险，可能由于小样本效应和发表偏倚导致效应大小被高估。在较高剂量组（5–15 mg/天）和治疗后≥6个月时，观察到最大的SMD。叶酸浓度有所增加（SMD = 1.61；95% CI 1.30–1.93）。心血管替代生物标志物也发生了统计学上的显著变化：SBP（SMD = −0.54）、DBP（SMD = −0.32）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）（加权平均差[WMD] = +1.37）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）（WMD = −3.64）。在剂量≤10 mg/天时未观察到心血管不良事件，而在使用15 mg/天的试验中出现了心血管事件（3项研究；35例事件）。值得注意的是，没有研究提供经验证的心血管事件（如心肌梗死、中风、心血管死亡），所有观察到的变化仅限于替代生物标志物，而非硬性临床终点。因此，根据现有证据无法得出关于叶酸补充减少临床心血管事件的结论。
这项荟萃分析表明，叶酸与总同型半胱氨酸（tHcy）水平降低和叶酸水平升高的证据相关（证据确定性较低）——叶酸在这项分析中的有效性仅限于这些生物标志物的变化——同时观察到高同型半胱氨酸血症成年患者的血压和血脂心血管替代生物标志物有轻微变化，且安全性呈剂量依赖性：在剂量≤10 mg/天时未观察到心血管不良事件，而在15 mg/天剂量时出现了心血管事件增加。关键的是，纳入的研究均未报告经验证的心血管硬性终点（心肌梗死、中风、心血管死亡）；目标tHcy降低仍是一个未经验证的心血管疾病（CVD）风险降低的替代指标，无法从这项分析中明确确定最佳叶酸剂量，所有剂量相关考虑都仅基于假设。没有直接证据支持叶酸补充可以降低临床心血管事件风险。对这些发现的临床意义必须极其谨慎解读，迫切需要大规模、高质量的随机对照试验来验证叶酸补充与临床结果变化之间的关联。
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