背景（Background）：攻击行为在儿科人群中对心理健康与发展构成显著风险，药物相关性攻击可加重原有行为问题或因药物暴露新发（de novo）。现有基于随机对照试验（RCT）和队列的研究常低估真实世界发生率。本研究利用FDA不良事件报告系统（FAERS, FDA Adverse Event Reporting System）系统识别与儿科攻击相关的药物，考察年龄/性别差异及时间至发作（TTO, Time-To-Onset）模式。
方法（Methods）：研究人员对FAERS数据（2004年第一季度—2025年第二季度，年龄＜18岁）进行回顾性不相称性分析（disproportionality analysis）。攻击定义为标准MedDRA查询（SMQ, Standardized MedDRA Query；代码：10001488）。采用四种共识算法检测信号：报告比值比（ROR, Reporting Odds Ratio）、比例报告比（PRR, Proportional Reporting Ratio）、贝叶斯置信传播神经网络法（BCPNN, Bayesian Confidence Propagation Neural Network）和多项目γ泊松缩减法（MGPS, Multi-item Gamma Poisson Shrinker）。药物按解剖治疗化学分类（ATC, Anatomical Therapeutic Chemical）归类。采用亚组分析和多变量logistic回归计算校正报告比值比（aROR, adjusted Reporting Odds Ratio），并评估TTO表征时间模式。
结果（Results）：共7959份报告（67.75%男性；中位年龄9岁），31种药物显示阳性信号，主要为神经系统（45.16%）和呼吸系统（32.26%）药物。特扎卡福特（tezacaftor）、艾来卡福特（elexacaftor）、聚乙二醇（macrogol）、地氯雷他定（desloratadine）及依巴斯汀（ebastine）检出信号但FDA说明书无警告。最强信号为依巴斯汀（ROR=23.40）和吡仑帕奈（perampanel，ROR=17.41），孟鲁司特（montelukast）例数最多（N=1392）。多数药物在幼儿期aROR最高，左乙拉西坦（levetiracetam）例外，在青少年期达峰值。女性多数药物风险较高。中位TTO范围：抗感染药快（2～3天），孟鲁司特（133天）和聚乙二醇（129天）延迟。
结论（Conclusion）：本研究确定多种药物与儿科攻击行为存在强信号，幼儿和女性风险升高。结果强调需加强临床警惕、考虑人口学特异性风险并更新说明书标签以改善儿科用药安全。
该研究发表于《Frontiers in Pediatrics》。研究基于2004年第一季度至2025年第二季度的FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，筛选出18岁以下且不良事件含"攻击（aggression）"、经去重后的7959份独特儿科个案报告。研究人员采用四种不相称性信号检测方法——报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、多项目γ泊松缩减法（MGPS）及贝叶斯置信传播神经网络法（BCPNN）——设定阳性信号阈值后识别与攻击行为相关的可疑药物；将药物按解剖治疗化学分类（ATC）编码归类，并与现行FDA说明书警告比对；对满足样本量要求的药物分别进行按年龄组（早期儿童＜6岁、学龄儿童6～＜12岁、青少年12～＜18岁）性别校正、及按性别年龄校正的多元logistic回归，计算校正报告比值比（aROR）及组间比较（Holm法校正）；计算药物起始日至攻击发作日的时间至发作（TTO），描述其中位数与四分位距（IQR）；针对非美上报为主的药品做仅限非美报告的敏感性不相称性再分析以排除地域偏倚。
【研究背景与目的】
攻击行为是儿童及青少年常见的行为问题，对心理健康、社会功能及长期发展构成威胁，且与学业困难、同伴拒绝及后期品行障碍等精神共患病密切相关。药物相关性攻击系一类特殊药物不良反应（ADR），可加重原有行为问题或因药物暴露新发（de novo）。不同于神经发育或环境因素所致攻击，药物诱发者常表现隐匿、 onset延迟，易致漏诊及持续暴露于致病药物。目前已知某些精神类药物（如SSRIs、兴奋剂）可能与攻击有关，但全面的人群水平儿科药物相关性攻击调查十分匮乏，既有证据多源于RCT或观察性队列，因入组限制、随访短及对幼儿或合并症亚组代表性不足，常低估真实世界发生率，且许多具潜在促攻击效应的药物缺乏儿科神经精神警示。为此，研究人员利用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）——大规模自发报告数据库——对2004—2025年间儿科攻击相关报告行不相称性分析与信号检测，旨在系统识别与 minors攻击行为相关的药物、核对现行说明书标注情况，并探讨年龄、性别差异及时间至发作（TTO）特征，为临床安全监护与监管决策提供依据。
【主要结果】
基线特征（Baseline characteristics）
最终纳入7959份独特报告，中位年龄9岁（IQR 6–14），男女比约2:1（男67.75%，女30.61%），早期儿童（＜6岁）占24.80%、学龄儿童（≥6至＜12岁）占40.14%、青少年（≥12至＜18岁）占35.05%。主要报告人为消费者（44.93%）和医师（20.87%），结局以"其他严重（重要医学事件）"（45.80%）和住院（17.68%）为主，逾半数来自美国（56.51%）。年度上报量2019年达峰，2020—2022年下降后自2023年回升，孟鲁司特（montelukast）上报趋势符合Weber效应（药害警示后刺激上报继之减少）。
阳性信号药物（Positive signal values of drugs）
31种药物在四种算法下均达阳性信号标准，涉及4923份报告。神经系统药物14种（45.16%）、呼吸系统药物10种（32.26%）。特扎卡福特（tezacaftor）、艾来卡福特（elexacaftor）、聚乙二醇（macrogol，PEG）、地氯雷他定（desloratadine）及未获FDA批准上市的依巴斯汀（ebastine）虽检出阳性信号但说明书中无攻击相关警告。报告比值比（ROR）最高者为依巴斯汀（ROR=23.40）、吡仑帕奈（perampanel，ROR=17.41）及孟鲁司特（ROR=15.94）；按例数排序前三位为孟鲁司特（N=1392）、哌甲酯（methylphenidate，N=633）及托莫西汀（atomoxetine，N=582）。非美报告限定敏感性分析证实依巴斯汀信号仍持续且略增强，非地域偏倚所致伪影。
年龄相关aROR差异（Age-related differences in aRORs）
在达样本量标准的16种药物中，多数药物攻击相关aROR在早期儿童（＜6岁）最高，随年龄增长递减——典型如孟鲁司特（aROR=54.84，95% CI: 49.39–60.86）、聚乙二醇（aROR=14.22，95% CI: 11.81–17.03）；例外为左乙拉西坦（levetiracetam），其aROR在青少年期（≥12至＜18岁）达峰值（aROR=5.24，95% CI: 4.21–6.44），奥氮平（olanzapine）在学龄及青少年组相近。Holm校正两两比较示10种药物早期儿童vs.较大年龄组风险显著更高。
性别相关aROR差异（Sex-related differences in aRORs）
满足样本量标准的23种药物分析显示，多数药物女性aROR倾向高于男性。经Holm校正后，聚乙二醇（女性aROR=11.44，95% CI: 9.36–13.86 vs. 男性aROR=6.61，95% CI: 5.43–7.98）及奥司他韦（oseltamivir，女性aROR=3.34，95% CI: 2.40–4.51 vs. 男性aROR=1.64，95% CI: 1.24–2.12）性别差异有统计学意义。
时间至发作（Time to onset, TTO）分析
2225份具有效TTO记录中，38.7%发生于用药30天内，24.2%超过1年。抗感染药TTO最短——扎那米韦（zanamivir）中位2天、奥司他韦中位3天；呼吸系统药跨度大，孟鲁司特中位133天、艾来卡福特中位108天；聚乙二醇中位129天；神经系统药自右旋苯丙胺（dexamfetamine）中位7天至帕罗西汀（paroxetine）中位121.3天不等。
【讨论与结论总结】
既往儿科药物诱发攻击研究受限于RCT小样本、短随访及选择性入组，忽视真实世界亚组差异。本FAERS大样本分析确认31种药物具不相称性信号，以神经系统及呼吸系统药物为主。孟鲁司特信号强且例数最多，佐证FDA既有神经精神风险警告，但多种信号药物（如CFTR调节剂组合成分tezacaftor/elexacaftor、第二代抗组胺药desloratadine、渗透性泻药macrogol及未美上市ebastine）说明书中尚无攻击行为警示，结合欧洲药监机构（EMA）对CFTR调节剂行为改变提示及荷兰、法国队列报道，提示潜在风险需关注。年龄分层示多数药物幼儿期风险最高，契合发育不成熟及药代动力学差异，而左乙拉西坦于青少年期峰值的"Keppra rage"年龄易感性不同，需个体化滴定与行为监测。女性整体aROR偏高可能反映性别药动学/激素影响或报告偏倚。抗感染药极短TTO需警惕混杂-by-indication（发热谵妄似攻击表现）。研究承认FAERS局限：漏报、无分母致无法算绝对危险度、适应症混杂（如ADHD本身伴冲动攻击）、合并用药残余混杂、Weber效应及地域主导可能偏倚，故信号仅为假设生成需前瞻验证。
结论（Conclusion）：此项基于FAERS的药品不良反应监测分析揭示多种药物与儿科人群攻击行为存在强不相称性信号，并显示显著的年龄与性别差异——神经系统及呼吸系统药物相关风险尤为突出，幼儿与女性风险升高。这些发现强调需提高临床警觉性、考虑人口学特异性风险实施针对性风险防控策略，并推动更新监管说明书标签，以改善儿科用药安全。
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