与需要高级药物治疗的美沙拉嗪难治性溃疡性直肠炎相关的因素

摘要背景：溃疡性直肠炎（UP，局限于直肠的溃疡性结肠炎[UC]亚型）是溃疡性结肠炎（UC）的一种亚型，通常可用美沙拉嗪控制。然而，一部分患者对美沙拉嗪难治，需要高级治疗。研究人员旨在评估难治性疾病的危险因素。材料与方法：回顾性收集2010–2024年间来自单一三级医疗中心的直肠炎患者数据。直肠炎定义为从肛缘起最大病变范围20 cm。接受免疫调节剂和/或生物治疗的患者被视为难治性直肠炎。采用多变量逻辑回归分析识别危险因素。结果：分析纳入230例患者，其中50例（21.7%）患有难治性疾病。诊断时，难治性患者更年轻（25.0岁[20.0–32.0] vs. 30.5岁[22.5–41.0]，p=0.008），病变范围更长（12.37 cm ± 5.81 vs. 9.87 cm ± 5.40，p=0.018），内镜活动度更严重（Mayo内镜评分[MES] 2/3：21 [87.5%] vs. 45 [59.2%]，p=0.025），且更常使用直肠类固醇（24 [48.9%] vs. 31 [17.3%]，p=0.009）。两组在性别、BMI、吸烟状态、盲肠斑存在、直肠5-氨基水杨酸（5-ASA）使用或随访时间方面无差异。在多变量回归模型中，唯一显著的预测因素是局部类固醇的使用（比值比[OR] 4.0，95%置信区间[CI] 1.13–14.13，p=0.031）和基线内镜严重程度（OR 5.23，95% CI 1.04–26.27，p=0.044）。结论：局部类固醇的使用和诊断时的内镜疾病严重程度与难治性直肠炎相关。这些结果可能有助于对可能受益于更密切、个体化监测策略的患者进行分层。

**论文解读：美沙拉嗪难治性溃疡性直肠炎的预测因素**

**研究背景与存在问题**

溃疡性直肠炎（UP）是溃疡性结肠炎（UC）的一种亚型，炎症局限于直肠，约占UC诊断病例的25%–55%。尽管UP通常被视为一种较轻的表型，但患者常出现直肠出血、里急后重、排便急迫和失禁等症状，显著影响生活质量。一线治疗主要包括局部和/或口服5-氨基水杨酸（5-ASA，美沙拉嗪），约70%的患者可通过该治疗达到缓解。然而，高达30%的UP患者对美沙拉嗪基础治疗无反应，尽管使用最佳剂量和给药方式（有时联合皮质类固醇），仍存在持续性直肠炎症，形成美沙拉嗪难治性UP。这部分患者面临更长的病程、更高的近端扩展风险和需要升级治疗。目前，美沙拉嗪耐药的病理生理机制尚不完全清楚，可能涉及黏膜药物暴露不足、上皮屏障功能改变、菌群失调以及美沙拉嗪靶向通路（如过氧化物酶体增殖物激活受体γ[PPAR-γ]）表达降低等。已有研究报道了与UC中美沙拉嗪反应性较差相关的临床因素，包括诊断年龄更年轻、男性、内镜严重程度更高、病程更长以及局部治疗依从性差等。然而，这些预测因素在UP中的专门应用仍未被充分探索，因为针对UP的随机对照试验（RCT）十分匮乏。难治性UP的管理常依赖从难治性UC数据中推断的免疫调节剂或生物治疗。因此，早期识别进展为难治性疾病的高危患者对于个体化治疗、防止疾病进展和并发症至关重要。本研究旨在验证基线疾病活动度较高的指标是否与需要升级至免疫调节剂或生物治疗的美沙拉嗪难治性病程相关。该论文发表在《Scandinavian Journal of Gastroenterology》。

**主要关键技术与方法**

本研究为回顾性病例对照研究，数据来源于特拉维夫索拉斯基医学中心（一个三级医疗中心）2010–2024年间的电子健康记录。纳入标准为经内镜确诊的成年UP患者（>18岁），直肠炎定义为最大病变范围距肛缘20 cm。患者分为两组：随访期间使用免疫调节剂和/或生物治疗的为难治性直肠炎组（R-proctitis），仅用美沙拉嗪维持的为美沙拉嗪响应组（M-proctitis）。主要收集临床人口学特征、内镜数据（包括病变范围、Mayo内镜评分[MES]）、既往与当前治疗及依从性等。统计分析采用Mann-Whitney U检验和Fisher精确检验进行双变量分析，使用多变量逻辑回归识别独立预测因素。敏感性分析包括多重插补（MICE）和Cox比例风险回归（以升级治疗时间为事件时间）。

**研究结果**

**患者人群（Patient population）**
通过对288例诊断为直肠炎的患者进行筛选，排除58例（数据缺失13例、诊断时范围>20 cm 30例、不同诊断13例、因肠外表现[EIM]启动高级治疗2例），最终纳入230例患者，其中50例（21.7%）被归为R-proctitis组。与M-proctitis组相比，R-proctitis组患者诊断时更年轻（中位年龄25.0岁 vs. 30.5岁，p=0.008），基线病变平均长度更长（12.37±5.81 cm vs. 9.87±5.40 cm，p=0.018），基线内镜活动度更严重（MES 2/3比例：87.5% vs. 59.2%，p=0.025），且更常使用直肠类固醇（48.9% vs. 17.3%，p=0.009）。此外，R-proctitis组患者肠外表现（EIM）比例更高（50.0% vs. 28.9%，p=0.009），口服5-ASA使用率更高（98.0% vs. 72.8%，p=0.009），口服5-ASA依从性更好（80.4% vs. 61.9%，p=0.039），以及更高的IBD相关住院率（34% vs. 6.7%，p=0.009）。两组在性别、BMI、吸烟状态、盲肠斑存在、直肠5-ASA使用和随访时间方面无显著差异。R-proctitis组在随访中更可能进展至内镜范围E2/E3（82.9% vs. 42.4%，p=0.009）。

**难治性疾病的基线预测因素（Baseline predictors of refractory disease）**
多变量逻辑回归分析显示，仅局部类固醇的使用（比值比[OR]=4.0，95%置信区间[CI] 1.13–14.13，p=0.031）和基线中度至重度MES（2/3）（OR=5.23，95% CI 1.04–26.27，p=0.044）是进展为需要高级治疗的难治性疾病的独立预测因素。年龄、性别、基线病变范围、口服5-ASA使用以及EIM的存在均未达到统计学显著性。敏感性分析（MICE多重插补）结果与主分析基本一致：直肠类固醇使用保持显著预测作用（OR=4.0），基线MES的关联方向一致但丧失统计显著性；Cox比例风险回归同样证实直肠类固醇使用是显著预测因素（HR=2.66，95% CI 1.12–6.33，p=0.027）。

**总结讨论与结论**

讨论部分指出，本研究是首个针对需要高级治疗的UP患者探索难治性危险因素的研究。与既往文献一致，更广泛的病变范围（在UC中与更严重疾病和结肠切除风险增加相关）和类固醇使用（作为难治性标志）在本研究中得到体现。但多变量分析中，仅局部类固醇使用和基线内镜严重程度保持独立意义，提示临床医生应将早期使用局部类固醇视为潜在难治性表型的代理指标。研究局限性包括回顾性单中心设计、样本量较小（尤其R-proctitis组）、基线内镜数据缺失（仅42%在治疗升级前有MES评估）以及回顾性研究中难以排除混杂偏倚（如类固醇使用可能是疾病严重性本身的反映）。尽管如此，结果仍有助于对可能受益于更密切个体化监测策略的UP患者进行分层。

**研究结论翻译**：在这项单一三级医疗中心的回顾性研究中，局部类固醇的使用和诊断时更高的内镜严重程度是进展为需要高级治疗的美沙拉嗪难治性直肠炎的唯一显著预测因素。研究结果有助于对可能受益于更密切个体化监测策略的UP患者进行分层。需要进一步的前瞻性大规模研究，以建立UP患者治疗升级的指南，确定本研究未涉及的其他危险因素，并纳入详细的治疗结局指标以更好地描述所有患者亚组的疾病过程。