摘要
本文发表于《Clinical Neurophysiology Practice》，是一项围绕肌萎缩侧索硬化症（ALS）诊断标准进行的单中心回顾性研究。ALS是成人最常见的运动神经元病，具有进行性、致残性和致死性特征，核心病理表现为上运动神经元（UMN，上位中枢运动通路受累）和下运动神经元（LMN，脊髓前角细胞及相关外周运动单位受累）逐步丧失。由于该病临床异质性强，起病部位可为延髓、颈段、胸段或腰段，病程推进速度及UMN/LMN受累组合差异显著，早期诊断始终困难。既往临床普遍依赖修订版El Escorial标准（rEEC）与Awaji标准（AC）进行分类，但这两套标准层级复杂、观察者间一致性有限，而且“可能ALS”等分层在沟通中容易制造不确定性，也可能限制早期病例纳入临床试验。2019年提出的Gold Coast标准（GCC）将ALS诊断简化为“ALS”与“非ALS”二分结构，强调进行性运动神经元功能障碍，以及单一解剖区域内同时存在UMN和LMN受累，或至少两个区域存在LMN受累。研究人员开展本研究，正是为了在高疑诊概率的专科真实世界队列中，检验GCC是否较既往标准具有更高诊断敏感性，并进一步探索神经丝（neurofilaments）能否作为附加生物标志物改善传统标准的诊断表现。研究结果表明，GCC在该专科ALS大学中心中具有最高敏感性，且即便将血清神经丝轻链（NfL）与脑脊液磷酸化神经丝重链（pNfH）纳入扩展框架，也未能超过GCC的诊断效能。这一结论说明，在ALS诊断中，临床评估与电生理检查仍然构成核心基础，而生物标志物目前更适合作为补充支持，而非替代现有诊断主轴。
就主要技术方法而言，研究采用单中心、回顾性、连续入组设计，遵循STARD 2015报告规范，纳入2010年8月至2023年7月在德国Hannover Medical School神经内科接受进一步评估的成年疑似ALS患者。研究人员系统收集临床资料、EMG结果、实验室与影像学排查资料，并按延髓、颈段、胸段、腰段记录UMN与LMN体征。EMG采用中心标准化方案覆盖四肢、椎旁肌及舌肌。以病史进展和充分排除拟似病（mimics）后的临床最终诊断作为参照标准，由两名有经验神经科医师复核。统计学上计算各标准敏感性及
95 ％置信区间，并以McNemar检验比较差异；在有神经丝数据的患者中，进一步探索rEEC-plus与AC-plus框架。
**3.1. Patient cohort and clinical characteristics**
研究初始筛选483例患者，因缺失临床检查或EMG资料排除52例，最终431例进入分析。该队列中，426例最终诊断为ALS，仅5例为非ALS，提示该样本具有极高诊前概率，符合ALS专病中心的转诊现实。ALS患者起病中位年龄为64岁，从症状出现到确诊的中位病程为12个月，提示即使在专科环境中，诊断延迟仍然存在。起病部位以脊髓型最常见，其中颈段起病与腰段起病占比较高，近三分之一患者为延髓起病；表型方面以经典型ALS最常见。非ALS病例包括遗传性痉挛性截瘫可能病例、包涵体肌炎（IBM）、免疫介导性多发性神经病和臂丛神经炎，均属于临床上与ALS较易混淆的疾病谱，反映出ALS早期鉴别诊断的复杂性。
**3.2. Sensitivity & subgroup analysis**
在总体队列中，GCC的敏感性为92.5％，显著高于AC的72.5％和rEEC的71.1％。即便在将“possible ALS”纳入阳性判断的更宽松情境下，AC possible与rEEC possible的敏感性仍仅为84.3％和84.0％左右，依然低于GCC。由此可见，GCC在真实世界专科队列中具有最优的病例识别能力。分层分析进一步显示，在病程＜18个月患者中，GCC同样优于所有其他标准，说明其在早期诊断阶段优势更明显。按起病部位分析，颈段和腰段起病患者中GCC敏感性最高，分别达到96.1％和93.1％，表明GCC对肢体起病ALS尤其适用。按表型分析，在以LMN受累为主的Flail-arm syndrome（FAS）和进行性肌萎缩（PMA）中，GCC同样显著优于其他标准，这是因为GCC允许依据至少两个区域LMN受累建立诊断，而rEEC与AC并不支持仅凭LMN受累诊断ALS。相对地，在以UMN受累占主导的原发性侧索硬化（PLS）样表型中，GCC敏感性明显较低；在延髓起病患者中，AC possible敏感性略高于GCC。这些结果提示，GCC在LMN主导型ALS中的表现尤佳，但对纯UMN或近纯UMN表型覆盖不足，这是其概念设计带来的边界，而非单纯操作失误。
**3.3. Neurofilaments**
在神经丝分析部分，研究人员报告了不同表型和起病部位的NfL与pNfH分布。总体上，延髓麻痹型进展（PBP）、PMA和FAS的血清NfL水平较高，而PLS最低；脑脊液pNfH亦呈类似趋势，FAS和PBP最高，PLS最低。按起病部位观察，延髓起病患者的血清NfL最高，腰段起病患者脑脊液pNfH较高。上述结果支持神经丝水平与疾病受累模式、运动神经元受损广泛程度及预后差异相关，也提示神经丝可能有助于ALS亚型分层。但本研究中，神经丝的角色主要是描述性和探索性的，并未直接改变GCC的诊断主导地位。
**3.4. Comparison between rEEC-plus, AC-plus and GCC**
在具有神经丝数据的子队列中，研究人员构建了rEEC-plus与AC-plus，即在原标准基础上，将神经丝升高引入“possible ALS”层级的诊断判断。结果显示，加入神经丝后，rEEC和AC的真阳性数确有增加，但其敏感性仅达到89.0％左右，与rEEC possible或AC possible相近，并未超过GCC的97.3％。这说明在高疑似专科队列内，神经丝虽可增加传统标准识别出的病例数，却不足以实现对GCC的超越。换言之，神经丝目前更像是对临床—电生理评估的支持，而非足以重塑诊断框架的独立决定因素。
**3.5. False positive and false negative cases with GCC**
GCC在总体队列中仅出现3例假阳性，分别最终诊断为包涵体肌炎、获得性脱髓鞘性感觉运动神经病和残余性臂丛神经病。三者共同特点是均可呈现LMN优势表型，提示GCC在某些慢性、局灶性或症状重叠病例中仍需依赖充分鉴别诊断与随访校正。假阴性共32例，多数为延髓起病，且UMN体征占主导，超过半数完全缺乏LMN受累证据。神经丝子队列中，GCC仅有3例假阴性，其中2例虽未达到GCC阈值，但存在明显神经丝升高，且按rEEC或AC可归入possible ALS。这一现象提示，在延髓起病或纯UMN受累患者中，神经丝也许有潜力作为辅助线索，但由于样本量有限，研究并未据此作出扩展性判断。
讨论部分的核心观点可概括为四个层面。第一，GCC较rEEC和AC具有稳定更高的敏感性，这一优势在LMN主导、肢体起病及PMA/FAS等表型中最为显著，说明其更贴近ALS临床异质性现实。第二，GCC的二分类结构具有重要实践价值，可简化EMG解释与文书记录，减少“可能”“很可能”“明确”等层级标签带来的沟通困境，也有助于减少等待疾病进展后再重新归类的被动局面。第三，神经丝生物标志物验证了其在疾病分层和预后评估中的潜在价值，但在本研究设定下，加入NfL和pNfH并未使传统标准的敏感性超过GCC，因此ALS诊断仍应以临床和电生理证据为基础。第四，本研究也清楚呈现了局限性，包括单中心回顾性设计、非ALS对照极少导致特异性难以可靠评估、随访不完整，以及最终诊断与被检标准共享临床/电生理信息所带来的并入偏倚（incorporation bias）。不过，研究人员认为，这些局限虽然影响绝对准确性估计，却未削弱rEEC、AC与GCC之间相对比较的有效性。
研究结论部分可译为：总之，在本高诊前概率队列中，GCC的敏感性高于rEEC、AC、纳入possible分层的rEEC和AC，以及将神经丝整合入诊断流程后的rEEC-plus和AC-plus。GCC非常适合在ALS专科门诊中应用，并可能促进ALS的早期诊断。ALS是一个从LMN受累到UMN受累连续分布的疾病谱。GCC能够覆盖PMA，但不能覆盖PLS。神经丝等生物标志物未来可用于进一步优化诊断标准，从而更全面覆盖ALS整个疾病谱。仍需前瞻性、多中心研究对这些发现加以验证，并进一步明确生物标志物在ALS诊断标准中的具体定位。
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