三种汇聚的治疗范式——基于iPSC（iPSC）的药物发现、细胞移植和基因治疗——在2020年至2026年间显著扩展了肌萎缩侧索硬化（ALS）的治疗管线。美国食品药品监督管理局（FDA）于2023年4月对tofersen（Qalsody）的加速批准标志着首个针对ALS遗传病因的治疗方法。由日本机构主导的早期临床试验已完成基于iPSC（iPSC）的药物候选物，包括ropinirole和bosutinib。通过调节性T细胞（Treg）靶向神经炎症的细胞疗法正被积极探索作为免疫调节策略，但在充分效力试验中疗效尚待证实。新一代基因沉默方法——包括RNA干扰（RNAi）治疗和腺相关病毒（AAV）递送的microRNA——于2024–2025年进入首次人体试验。STMN2被确定为TDP-43（TDP-43）功能异常的下游靶点，为散发型ALS（约占所有病例的90%）开辟了潜在的TDP-43下游核酸治疗途径，公司报告的期中数据显示正在进行的1/2期ANQUR试验（QRL-201）中靶点已结合。本综述综合了所有三个治疗领域的最新证据，关注证据层级、监管里程碑以及日本研究团体的开创性贡献。
**1. 引言**
肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，其特征是上、下运动神经元的进行性丧失，导致瘫痪和死亡，通常在症状出现后3–5年内发生。全球发病率约为每10万人1–2例，终生风险约为1:300。约5–10%的病例为家族性（fALS），最常见由超氧化物歧化酶1（SOD1）、C9orf72、融合肉瘤（FUS）和编码TDP-43的TARDBP基因突变引起，其余90–95%被分类为散发型（sALS），尽管全基因组关联研究持续识别风险位点。直到最近，riluzole（1995年获批）和edaravone（2017年在日本和美国获批）是ALS可用的主要疾病修饰治疗，均仅带来适度益处。在日本，这一治疗格局于2024年9月因rozebalamin（超高剂量甲基钴胺/甲钴胺）基于JETALS 3期随机对照试验在早期ALS中的结果（50 mg肌内甲基钴胺每周两次，在症状发作1年内且进展中度的患者中，16周内显著减缓ALSFRS-R下降）而获准生产和上市，用于减缓ALS功能损害。
自2020年以来，ALS治疗格局因三种汇聚方法发生了显著转变：（1）基于iPSC的药物发现，其中患者来源的运动神经元作为疾病模型和药物筛选平台；（2）细胞治疗，包括间充质干细胞、神经祖细胞和免疫调节性调节性T细胞策略；（3）基因治疗，包括反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）、AAV介导的基因递送和基因组编辑。2023年tofersen获批用于SOD1-ALS验证了首个针对ALS的遗传靶向治疗，而STMN2和UNC13A被确定为TDP-43依赖性隐性剪接靶点，为适用于散发型ALS的基于核酸的治疗带来了希望。
本综述对截至2026年3月这三个领域的进展进行了全面且批判性的评估。通篇明确区分了来自同行评审出版物、监管文件、机构公告和公司新闻稿的证据，以确保读者能够评估每个数据点的成熟度和可靠性。本文为叙述性综述而非系统性综述。通过PubMed和Google Scholar使用组合术语“amyotrophic lateral sclerosis”、“ALS”、“iPSC”、“induced pluripotent stem cell”、“motor neuron”、“cell therapy”、“stem cell therapy”、“gene therapy”、“antisense oligonucleotide”、“RNA interference”、“AAV”、“clinical trial”以及特定治疗候选物的名称识别同行评审文献。还审查了ClinicalTrials.gov、监管机构通讯、公司和机构公告以及会议摘要，以获取尚未有同行评审出版物的近期临床和监管发展。最终更新于2026年3月进行。非同行评审来源仅在其报告了临床相关试验状态、监管决定或期中结果且这些信息在同行评审文献中不可用时被纳入；在整个手稿和图表中，此类信息根据其来源类型明确标注，以区别于同行评审证据。
**2. 基于iPSC的ALS药物发现**
**2.1 疾病建模平台**
将ALS患者的体细胞重编程为iPSC，随后定向分化为运动神经元（iPSC-MN），为药物筛选创造了前所未有的平台。携带SOD1、C9orf72、FUS和TARDBP突变患者的iPSC-MN再现了关键病理特征，包括膜过度兴奋、TDP-43错误定位和细胞质聚集、线粒体功能障碍以及存活率降低。大规模生物库计划极大地扩展了资源基础。Answer ALS联盟生成了超过1000个来自ALS患者的iPSC系，并整合了多组学数据。最近，Bye等人建立了一个包含100名散发型ALS患者、11名可疑家族性病例和25名对照的iPSC库。这些资源使得以往不可能实现的人群规模药物筛选和患者分层成为可能。
**2.2 通过iPSC筛选识别的药物候选物**
**Ropinirole hydrochloride**。一种获批用于帕金森病的多巴胺D
2受体激动剂，ropinirole hydrochloride（ropinirole）由庆应义塾大学Okano实验室通过筛选1232种FDA批准药物识别。该化合物抑制了22个患者来源iPSC-MN系中16个（72.7%）的活性氧产生，减少异常TDP-43/FUS聚集，改善线粒体功能，并阻止运动神经元死亡。其机制涉及抑制胆固醇生物合成途径。后续研究证实，在TARDBP突变iPSC-MN中，ropinirole也通过多巴胺受体D
2非依赖机制发挥作用。
**Bosutinib**。一种获批用于慢性髓性白血病的Src/c-Abl酪氨酸激酶抑制剂，由京都大学CiRA的Inoue实验室识别。在SOD1突变iPSC-MN上筛选1416种化合物，识别出靶向Src/c-Abl途径的命中化合物。Bosutinib促进自噬，减少错误折叠SOD1积累，并挽救运动神经元变性。重要的是，它也在散发型ALS iPSC模型中显示出疗效。
**Retigabine (ezogabine)**。一种由哈佛大学/麻省总医院Eggan和Wainger实验室识别的Kv7 (KCNQ)钾通道开放剂。携带SOD1、C9orf72和FUS突变的ALS iPSC-MN显示内在膜过度兴奋，retigabine抑制了跨基因型的放电。这一发现导致了首个利用iPSC模型数据设计的临床试验。
**组合筛选**。2025年一项里程碑式研究由Bye等人使用其100名患者散发型ALS iPSC库筛选了107种先前在ALS临床试验中测试过的药物。引人注目的是，97%的化合物未能减轻iPSC-MN中的神经变性，重现了临床试验失败。riluzole、baricitinib（JAK抑制剂）和memantine（NMDA受体拮抗剂）的三联组合将LD
50存活期延长了30.3天（p < 0.0001），所有捐赠者均有响应。
**2.3 源自iPSC药物发现的临床试验**
**ROPALS试验 (UMIN000034954)**。一项在庆应义塾大学医院进行的1/2a期随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入20名散发型ALS患者（13名ropinirole，7名安慰剂）。Ropinirole（2–16 mg/天缓释片）达到了主要安全性终点。在24周双盲期间，ALSFRS-R下降在各组间无显著差异。在随后的开放标签扩展中，探索性分析表明ropinirole组多出27.9周的无疾病进展生存期，并抑制了ALSFRS-R下降；然而，鉴于非对照设计和样本量小，这些发现应谨慎解释。来自试验参与者的iPSC-MN显示体外药物反应与临床结果之间存在相关性。K Pharma公司已宣布计划进行3期开发（公司报告）。
**iDReAM试验 (UMIN000036295; NCT04744532)**。由CiRA的Imamura和Inoue领导，此项目分两阶段评估bosutinib。1期剂量递增研究（13名患者，100–400 mg QD）显示在300 mg以下无剂量限制毒性，9名可评估患者中5名（55.6%）显示疾病稳定。参与者iPSC-MN的单细胞RNA测序揭示了区分响应者的分子特征，较低的基线血浆NfL预测了响应。2期研究（26名患者，200–300 mg QD，24周）据CiRA机构公告（2024年7月）报告达到了两个主要终点；然而，同行评审出版物待定，完整数据集尚未可进行独立评估。2期方案已发表在BMJ Open（2024年）。
**Ezogabine 2期试验 (NCT02450552)**。在12个NEALS联盟站点进行，该试验纳入65名ALS患者，接受ezogabine 600 mg/天、900 mg/天或安慰剂治疗10周。试验达到了主要药效学终点：ezogabine以剂量依赖性方式降低运动神经元兴奋性，通过阈值追踪神经传导研究测量。该试验无足够效力进行临床疗效评估。
**2.4 患者特异性建模与精准医学**
iPSC表型与临床数据的整合指向ALS的精准医学。ROPALS试验证明了iPSC-MN中体外ropinirole反应与临床疾病轨迹之间的相关性。另一方面，iPSC衍生单细胞转录组特征与bosutinib响应性相关联。Bye等人（2025年）的研究进一步显示，个体捐赠者对联合治疗的反应差异显著，强化了个性化治疗策略的理由。尽管这些关联引人关注，但需要在前瞻性更大队列中进行验证，才能将基于iPSC的药物基因组分层纳入临床决策。
**3. ALS的细胞治疗**
**3.1 间充质干细胞疗法**
**NurOwn (debamestrocel/MSC-NTF)**。由BrainStorm Cell Therapeutics开发，NurOwn由自体骨髓来源的MSC分化以分泌神经营养因子（GDNF、BDNF、VEGF、HGF），经鞘内给药。3期试验（NCT03280056，约200名参与者）未达到主要终点：34.7%的NurOwn治疗组对比27.7%的安慰剂组实现了≥1.25点ALSFRS-R斜率改善（p = 0.453）。预先指定的基线ALSFRS-R ≥35亚组显示更强但非显著信号（34.6% vs 15.6%）。脑脊液生物标志物分析显示VEGF显著增加，MCP-1减少。2023年9月FDA咨询委员会以17-1-1投票反对批准，BLA随后被撤回。一项新的3b期试验（ENDURANCE；NCT06973629）在特殊方案评估下于2025年获FDA批准，计划在疾病更早期纳入约200名参与者（公司报告）。来自10名3期完成者的扩大访问数据显示，其中9名从症状发作起存活超过5年（唯一死亡因选择性安乐死），中位生存期为6.8年（范围：6–7年）；然而，这些数据来自小队列入组相对较早的患者（平均基线ALSFRS-R 35.8），未经同行评审。
**Lenzumestrocel (Neuronata-R)**。由CORESTEMCHEMON（韩国）开发，该产品于2013年12月在韩国获得有条件批准。2期RCT（NCT01363401，64名患者）显示在4个月和6个月时ALSFRS-R下降显著减缓。3期ALSUMMIT试验（NCT04745299）在总体人群中未达到主要复合CAFS终点。然而，事后分析显示，慢进展者亚组在6个月时具有统计学显著改善（组1：LS均值CAFS 20.95 vs 13.66，p < 0.024；组2：LS均值24.78 vs 17.92，p < 0.041），在5次给药组中第4个月和10个月NfL水平显著低于安慰剂（公司报告；在PACTALS 2025上展示）。CorestemChemon宣布计划基于亚组数据和NfL生物标志物先例寻求FDA加速批准，BLA提交目标为2026年；然而，从事后亚组分析到FDA批准的路径仍不确定，不应视为既定结论。
**3.2 神经干细胞与联合细胞-基因治疗**
**CNS10-NPC-GDNF**。由Cedars-Sinai医学中心开发，该方法使用转导了GDNF基因的同种异体人类神经祖细胞，设计为在体内分化为分泌GDNF的星形胶质细胞。1/2期脊髓试验（NCT02943850，18名参与者）达到了主要安全性终点。13名参与者的死后分析显示移植物存活并在移植后长达42个月产生GDNF，为ALS中持久的联合细胞-基因治疗提供了最令人信服的概念验证。1期运动皮层试验（NCT05306457）正在进行。
**NSI-566**。人类脊髓来源的神经干细胞（Neuralstem/Seneca Biopharma）完成了1期（NCT01348451）和2期（NCT01730716）试验，证明了直接髓内注射的安全性。3期计划已与FDA讨论，尽管公司当前开发状态不确定。
**AstroRx**。人类胚胎干细胞来源的星形胶质细胞（Kadimastem），经鞘内给药，在1/2a期试验（NCT03482050，10名患者）中显示ALSFRS-R短暂改善。低剂量组从每月-0.88点减缓至-0.30点（p = 0.039），但效果未能持续超过5–6个月。
**3.3 调节性T细胞疗法**
功能失调的调节性T细胞（Treg）介导的神经炎症日益被认为是ALS进展的贡献因素。快速疾病进展与FoxP3表达和Treg频率降低相关，通过体外扩增可恢复Treg抑制功能。在3名ALS患者中进行的扩增自体Treg联合IL-2的1期研究显示，输注期间进展减缓，停药后加速。
**COYA 302 (Coya Therapeutics)**。低剂量IL-2和CTLA-4 Ig的联合皮下自我给药。1期数据（NCT06307301，4名患者）显示，与治疗前下降相比，24周治疗期间ALSFRS-R斜率有所改善，发表在同行评审出版物中。鉴于样本量极小且为开放标签设计，这些结果需要确认。2期ALSTARS试验（NCT07161999，120名患者）于2025年下半年启动，已开始给药（公司报告）。
**RAPA-501 (Rapa Therapeutics)**。通过表观遗传重编程制造的自体杂交TREG/Th2细胞。2/3期试验（NCT04220190）和NIH资助的扩大访问计划（NCT06169176）正在美国多个站点进行。
**MIROCALS试验**。这项2b期研究（220名患者，17个英国/法国诊所）证明，单独低剂量IL-2安全地增加了Treg数量，但在广泛人群中未显示作为通用ALS治疗的效果。一个由生物标志物定义的进展较慢亚组显示潜在获益信号。这些结果表明，基于Treg的免疫调节可能需要患者选择或联合策略才有效。
**3.4 进入临床转化的iPSC衍生细胞疗法**
上海东方医院已启动一项iPSC衍生运动神经元前体细胞的临床研究（NCT06765564；注册列表）。2025年，三种基于iPSC的疗法（针对帕金森病、脊髓损伤和ALS）获得了FDA IND批准（公司/机构公告）。截至2024年12月，已有115项全球临床试验涉及83种不同的多能干细胞衍生产品，涵盖超过1200名给药患者。尽管这些里程碑令人鼓舞，但用于ALS的iPSC衍生细胞疗法仍处于非常早期阶段，疗效数据尚不可用。
**4. ALS的基因治疗**
**4.1 Tofersen：建立遗传性ALS的ASO范式**
Tofersen (Qalsody, BIIB067)由Biogen和Ionis Pharmaceuticals开发，是一种20-mer缺口体ASO，具有2′-O-甲氧乙基修饰，靶向SOD1 mRNA以进行RNase H介导的降解，在负荷方案后每28天鞘内给药100 mg。
**VALOR试验 (NCT02623699)**。3期研究（108名参与者，2:1随机化）未达到主要终点：ALSFRS-R变化差异为-1.2点（tofersen -6.98 vs 安慰剂 -8.14；p = 0.97，单侧）。然而，tofersen使脑脊液SOD1蛋白减少35%，血浆NfL减少55%，而安慰剂组NfL增加12%。开放标签扩展（OLE）显示早期起始获益：提前6个月启动tofersen的参与者在12个月时ALSFRS-R优势为3.5点，死亡或永久通气的风险比为0.36（95% CI: 0.14–0.94）。长达5.4年随访的长期OLE数据发表于JAMA Neurology（2025年12月），报告在快速进展参与者中，早期启动tofersen与估计3.4年的无事件生存期延长相关。
**监管批准**。Tofersen于2023年4月25日获得FDA加速批准，基于血浆NfL降低作为替代生物标志物——这是NfL在监管决策中的首次使用。欧洲委员会于2024年5月29日在特殊情况下授予上市许可。随后在加拿大（2025年3月）和英国（2025年7月）获得额外批准。澳大利亚治疗产品管理局已接受提交进行评估，但确切监管状态应直接向TGA确认。
**ATLAS试验 (NCT04856982)**。首个在症状前ALS中的干预性试验，正在约150名症状前SOD1变异携带者（血浆NfL ≥44 pg/mL）中评估tofersen。结果预计在2027年左右；该研究也作为FDA加速批准的确认性试验。
**4.2 已终止ASO项目的教训**
数个针对非SOD1遗传性ALS的ASO项目尽管实现了靶点结合，但已被终止，凸显了ALS病理生理学的复杂性。
**BIIB078 (Ionis/Biogen)**。靶向C9orf72正义RNA转录本，该项目在1期（NCT03626012）显示无临床获益后于2022年3月终止，尽管脑脊液二肽重复（DPR）蛋白减少。死后分析揭示了组织水平靶点抑制不足，磷酸化TDP-43病理持续存在，以及尽管脑脊液DPR减少但包括CCL26在内的神经炎症标志物持续存在。
**WVE-004 (Wave Life Sciences)**。一种选择性靶向C9orf72重复包含转录本的立体纯ASO，在FOCUS-C9试验（NCT04931862）中实现了约50%的poly(GP) DPR减少（p < 0.001），但未显示临床获益，于2023年5月终止。
**BIIB105/ION541 (Ionis/Biogen)**。靶向ATXN2，该ASO在ALSpire试验（NCT04494256）中实现了统计学显著的脑脊液ataxin-2减少，但未显示NfL减少或临床改善，于2024年5月终止。
这些失败强调了一个关键原则：实现分子靶点结合并不能保证在ALS中的临床获益。生物标志物变化与功能结局之间的脱节表明，机制比简单的毒性功能获得更为复杂，特别是对于C9orf72。
**4.3 Jacifusen用于FUS-ALS**
Jacifusen (ulefnersen, ION363)是一种靶向FUS前mRNA的ASO，迄今为止在ASO疗法中显示出最引人注目的个体临床反应。在一个由12名FUS-ALS患者（中位治疗9.3个月）组成的扩大访问病例系列中，NfL降低高达82.8%，死后组织分析显示FUS蛋白减少66–90%。一名患者表现出前所未有的功能恢复，ALSFRS-R从8点改善至约20点，重新获得行走和自主呼吸能力。一名症状前携带者在治疗3年后仍无症状。3期FUSION试验（NCT04768972，约95名患者）于2025年8月完成入组，结果预计在2026年下半年（公司报告时间线）。
**4.4 STMN2恢复：散发型ALS的潜在核酸治疗途径**
最重要的新兴靶点是STMN2 (stathmin-2)，对轴突稳定性至关重要。核TDP-43功能丧失导致STMN2前mRNA中隐性外显子包含，引发提前多腺苷酸化并丢失全长蛋白。由于TDP-43病理发生在约97%的ALS病例中，STMN2恢复理论上可使绝大多数患者受益。
**QRL-201 (QurAlis)**。一种首创ASO，通过重定向剪接恢复STMN2表达。ANQUR 1/2期试验（NCT05633459）于2024年10月对首名患者给药（公司报告）。公司于2026年2月公布的期中结果报告了确认的靶点结合，STMN2增加具有统计学显著性，STMN2错误剪接得到纠正，pNfH减少具有统计学显著性，以及ALSFRS-R下降减缓的令人鼓舞趋势。这些是公司报告的来自小型早期试验的期中数据；结果尚未经过同行评审，在此阶段无法得出关于疗效的明确结论。一项关键3期试验计划于2027年进行（公司报告）。
**UNC13A**。另一个对突触神经递质释放至关重要的TDP-43依赖性隐性外显子靶点，最近已从临床前概念推进到早期临床转化。继2024年Lilly与QurAlis就QRL-204（一种旨在恢复UNC13A功能的剪接转换ASO）达成许可协议后，相关临床候选物LY4256984已进入一项在散发型ALS参与者中的1期研究（NCT07100119）。根据官方试验列表，这项鞘内多递增剂量研究正在约32名散发型ALS参与者中评估LY4256984的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。截至2026年3月，尚无疗效数据公开披露，该项目仍处于早期剂量递增阶段。与此同时，其他恢复UNC13A的ASO项目正在推进至临床评估。Trace Neuroscience的TRCN-1023是一种研究性ASO，旨在通过纠正TDP-43功能障碍下游的UNC13A错误剪接来恢复UNC13A表达，基于非临床数据，计划在国际多中心随机双盲安慰剂对照的1/2期FUNCtion ALS试验中进行评估，突显了人们对UNC13A恢复作为TDP-43下游治疗策略日益增长的兴趣。
**4.5 新一代基因沉默：RNAi和AAV递送的miRNA**
**RAG-17 (Ractigen Therapeutics)**。RAG-17是一种使用Ractigen的SCAD递送平台设计的研究性siRNA治疗药物，旨在靶向并沉默SOD1突变ALS患者的SOD1 mRNA。一项首次人体、研究者发起的开放标签1期剂量递增试验（NCT05903690）纳入了6名SOD1-ALS患者。在2025年美国神经病学学会年会（摘要S5.003）上公布的结果报告，6名患者中5名脑脊液SOD1蛋白减少超过50%，平均ALSFRS-R下降每月0.29点，血浆神经丝轻链显著降低，且无剂量限制毒性或严重不良事件。这些发现作为会议数据呈现，尚未以同行评审全文发表。随后的一项随机、双盲、安慰剂对照1期研究（NCT06556394）于2024年12月启动，之后Ractigen于2026年1月宣布已在重复鞘内RAG-17给药的2期多递增剂量试验中对首名患者给药。
**ALN-SOD (Regeneron/Alnylam)**。利用C16-siRNA结合物平台，该候选药物于2024年8月进入1期（NCT06351592）。临床前di-siRNA化合物在细胞实验中显示效力超过tofersen，并延长了SOD1-G93A小鼠的寿命。
**AMT-162 (uniQure)**。一种AAVrh10递送的人造microRNA，靶向SOD1，代表潜在的一次性治疗范式。1/2期EPISOD1试验（NCT06100276）于2024年10月对首名患者给药，独立数据监测委员会发布了有利建议（公司报告）。这建立在Mueller等人的开创性工作之上，他们证明鞘内AAVrh10-miR-SOD1输注后腰骶脊髓中SOD1降低>90%。
**4.6 CRISPR与基因组编辑：临床前承诺**
CRISPR/Cas9基因破坏转基因小鼠中的突变SOD1已证明可预防ALS样病理，超过2年无疾病证据。对于C9orf72-ALS，患者来源iPSC运动神经元和脑类器官中通过配对指导RNA介导的六核苷酸重复扩增切除减少了RNA foci和二肽重复蛋白。使用分裂内含子双AAV递送的胞嘧啶碱基编辑减少了hSOD1-G93A小鼠的SOD1 mRNA并延长了生存期，代表了碱基编辑在ALS模型中的早期演示。截至2026年3月，尚无基于CRISPR的ALS临床试验启动。
**4.7 直接靶向TDP-43蛋白病**
**VTx-002 (VectorY Therapeutics)**。一种AAV递送的载体化抗体，靶向TDP-43聚集体。根据公司公告，VTx-002于2026年1月获得FDA快速通道资格，首名参与者于2026年2月9日在麻省总医院Sean M. Healey & AMG中心接受了1/2期PIONEER-ALS试验给药。这项多中心、开放标签、剂量递增研究预计将在美国、欧洲和英国招募12名ALS成人。这是旨在靶向TDP-43蛋白病的疗法的首次临床评估，TDP-43蛋白病存在于约97%的ALS病例中。尚无疗效数据可用；试验处于最早的剂量递增阶段。
**个性化ASO**。Silence ALS计划（哥伦比亚大学/n-Lorem基金会）正在为超罕见ALS突变开发定制设计的ASO。首名患者携带CHCHD10基因突变，于2024年3月接受治疗。根据最新的公开信息，11名入组患者中9名已给药。该计划报告了可接受的安全性和耐受性；然而，进行明确疗效评估为时过早，疾病进展减缓的说法尚未在同行评审数据中得到证实。跨模式的选定临床阶段ALS治疗候选物、当前开发阶段及公共证据成熟度总结于表1。
**5. 日本的贡献与监管框架**
日本在ALS治疗领域的地位源于其基础性的iPSC技术、专门的研究基础设施和进步的监管框架。京都大学CiRA（继山中伸弥获诺贝尔奖的iPSC发现后建立）贡献了bosutinib项目，而庆应义塾大学Okano实验室识别了ropinirole。这两个项目均已推进至临床试验，代表了全球最成熟的iPSC药物发现到临床管道范例。日本的监管框架提供两条关键途径。《再生医学安全法》于2013年颁布、2014年实施，于2024年6月修订，修正案于2025年5月31日生效。修订后的法案将其范围扩展至包括体内基因治疗和其他基于核酸的医学技术；这些通常作为该法下的第一类再生医学处理，基于病毒载体的方法如AAV在适用时还需要额外的《卡塔赫纳法》审查。另外，PMD法案为再生医学产品提供了有条件且时间有限的批准途径，允许基于推定疗效和可接受安全性进行上市许可，初始批准期限最长为7年，必要时可延长最多3年。ROPALS试验方案已发表在Regenerative Therapy。
**6. 讨论：挑战与未来方向**
该领域面临若干未解决的挑战。多个ASO项目（BIIB078、WVE-004、BIIB105）尽管实现了分子靶点结合但仍被终止，表明仅靶点验证不能确保治疗成功，且ALS病理生理学——特别是在非SOD1遗传亚型中——尚未完全了解。AMX0035/Relyvrio在3期PHOENIX试验失败后于2024年4月从市场撤回，进一步凸显了将早期信号转化为确认疗效的难度。尽管如此，一些发展为谨慎乐观提供了理由。将STMN2和UNC13A确定为TDP-43下游靶点，原则上可针对散发型ALS，这是一项概念性突破，尽管临床验证处于最早阶段。RNAi和基于AAV的基因疗法进入临床测试，使基因沉默工具箱超越了ASO。基于调节性T细胞（Treg）的免疫调节的进展提供了一种机制上不同的疾病修饰方法。基于iPSC的精准医学的成熟——例如ROPALS和iDReAM试验使用患者来源神经元进行药物基因组相关性分析——为更合理的试验设计奠定了基础。该领域的关键优先事项包括：（1）在充分效力试验中对生物标志物驱动的患者选择策略（NfL指导的tofersen启动、基于iPSC的响应者识别）进行前瞻性验证；（2）解决靶点结合与临床获益之间的脱节，特别是对于C9orf72；（3）开发细胞和基因治疗的可扩展制造和递送解决方案；（4）建立能够容纳ALS管道中前所未有的多样性的监管途径。
**7. 结论**
2020年至2026年期间，ALS治疗管道从两种适度有效的药物扩展为一个拥有获批遗传靶向治疗、多个基因和细胞治疗项目进入临床测试、以及越来越多的iPSC发现药物候选物接近后期评估的领域。这一时期的三个发现尤其值得注意。首先，tofersen的经验表明，早期干预——理想情况下在症状前——可能对最大化基因靶向治疗的获益至关重要，如VALOR OLE中提前6个月启动所观察到的显著无事件生存期优势所证明。正在进行的ATLAS症状前试验将为这一问题提供决定性证据。其次，将STMN2和UNC13A确定为TDP-43依赖性隐性剪接靶点，首次为散发型ALS开辟了一条可信的TDP-43下游核酸治疗途径。尽管QRL-201的期中数据令人鼓舞，但它们仍是公司报告的，需要在更大试验中进行同行评审确认，才能评估该方法的临床意义。第三，基于iPSC的药物发现已从实验室技术成熟为经过临床测试的平台，ropinirole和bosutinib均显示出与患者特异性体外反应相关的早期临床信号。这种相关性能否被前瞻性验证并转化为已批准的治疗方法仍有待确定。未来的核心挑战是将这些进展转化为已批准的治疗方法，以惠及目前缺乏遗传靶向治疗选择的约90%的ALS患者。实现这一目标将需要严格的临床试验设计、所有成熟度水平证据的透明报告，以及基础科学发现与临床开发的持续整合。
