慢性咳嗽定义为持续不少于8周的咳嗽，10%–42%的慢性咳嗽患者经过全面检查和治疗后咳嗽症状仍然存在。"特发性慢性咳嗽"（Idiopathic Chronic Cough, ICC）、"不明原因慢性咳嗽"（Unexplained Chronic Cough, UCC）和"难治性慢性咳嗽"（Refractory Chronic Cough, RCC）等术语常被用来描述这一临床状况。然而，这些术语在文章中经常被互换使用，导致纳入研究的人群存在异质性，削弱了研究结果指导临床实践的价值。研究人员旨在通过回顾文献中ICC、UCC和RCC的定义及其相互关系，澄清当前术语使用的混乱状况；并探讨"咳嗽高敏感综合征"（Cough Hypersensitivity Syndrome, CHS）作为理解慢性咳嗽重要病理生理学框架的新兴角色，重点阐述其临床价值、当前挑战及未来展望。
**1 引言**
咳嗽是呼吸系统重要的生理防御反射，其功能是防止异物吸入和清除气道分泌物。慢性咳嗽是指持续超过8周且胸部影像学无异常的咳嗽，约占总体人群的10%，占呼吸门诊就诊量的三分之一以上。慢性咳嗽的常见病因包括咳嗽变异性哮喘（Cough Variant Asthma, CVA)、胃食管反流相关性慢性咳嗽（Gastroesophageal Reflux-induced Chronic Cough, GERC)和上气道咳嗽综合征(Upper Airway Cough Syndrome, UACS)。在临床实践中，10%–42%的慢性咳嗽患者经过全面检查后仍无法明确病因，或经过常规治疗后咳嗽无显著缓解。UCC和RCC等术语常用于描述这些临床状况。UCC/RCC患者的疾病管理在临床实践中构成重大挑战。长期顽固性咳嗽患者可能面临尿失禁、咳嗽晕厥、发声障碍等躯体并发症，以及焦虑、抑郁和躯体症状障碍等精神障碍，导致患者生活质量显著下降。
然而，目前此类状况尚无国际公认的定义。术语作为研究主题具有高度相关性，因为不同研究中描述UCC/RCC患者的术语差异很大，病因评估程度亦复如此。上述分析表明，UCC/RCC的分类在各研究中存在很大差异，这直接影响研究指导临床实践的准确性和有效性。因此，确定统一的术语和定义至关重要且亟待解决。该文回顾了UCC/RCC等术语的起源与演变，总结了已发表文献中UCC/RCC的定义与关系，并讨论了CHS作为理解慢性咳嗽重要病理生理学框架的新兴角色，同时将UCC/RCC视为该框架内的潜在临床表型。
**2 常用术语的演变**
1981年，Irwin等采用"慢性持续性咳嗽"（chronic persistent cough）一词描述以下病例：（1）至少一名转诊医师的诊断和治疗措施未能明确病因；（2）咳嗽持续困扰患者至少3周；并基于传导咳嗽反射的神经通路提出了创新的诊断方案。该诊断方案的现代价值在于指导慢性咳嗽患者的病因诊断，代表了现代临床医学治疗慢性咳嗽的突破。美国内科医师学会1998年咳嗽管理指南推荐了这一分步诊断方法。
随后，慢性咳嗽诊断方案的普及可能导致转诊模式的变化。多项研究发现，尽管患者接受了基于解剖学诊断方法的充分诊断和试验性治疗，部分患者的咳嗽病因仍不清楚，且针对病因的特异性治疗并非总能成功。此后，针对慢性咳嗽病因和治疗产生了不同术语。描述病因的术语包括"特发性慢性咳嗽"（ICC）和UCC；描述治疗效果时则使用RCC。ICC、UCC和RCC均描述对病因学调查和治疗效果无反应的状况。近年来，"咳嗽高敏感综合征"（CHS）等新术语出现在文献中，旨在解决UCC/RCC术语的局限性，更好地描述慢性咳嗽的潜在病理生理学。不同术语反映不同侧重点，但在文章中常被互换使用，导致一定程度的混乱。
**3 UCC作为病因不明慢性咳嗽的首选术语**
**3.1 ICC是真实的临床实体**
Irwin等建立的解剖学诊断方案旨在识别慢性咳嗽的常见病因如CVA、GERC和UACS。在专科咳嗽门诊，部分患者即使经过彻底检查和评估仍无法明确咳嗽病因，ICC一词被用于描述这一临床状况。ICC代表单一临床实体即该病例确实无任何相关潜在病因的观点存在争议。有学者认为ICC可能反映诊断不确定性而非独立临床状况，临床实践中的误诊因素包括肺内外病因评估程度、经验性治疗剂量和疗程差异等。例如，嗜酸粒细胞性支气管炎的诊断需要痰嗜酸粒细胞计数，缺乏诱导痰检测的诊室可能误将此类患者诊断为ICC；GERC的诊疗同样具有挑战性，非酸反流患者无典型反流症状易被误诊，抗反流药物的剂量和疗程可能影响疗效，部分患者甚至需接受抗反流手术以缓解反流相关性咳嗽。
然而，多项研究表明，尽管经过全面诊断评估，部分患者确实患有真正的特发性咳嗽——其咳嗽确实没有任何潜在病因，而非诊断评估不充分。系列研究发现特发性咳嗽患者具有特定表型：主要为中年或绝经后女性，病毒感染常作为始发事件，表现为持续性干咳和咳嗽反射高敏感。随着咳嗽反射机制的广泛研究，外周和中枢咳嗽反射通路的敏化被证实为ICC的主要病理生理机制。针对咳嗽反射通路药物在ICC患者中的良好疗效为该假说提供了额外支持。因此，虽然部分患者因评估不充分而易被误诊，但无任何潜在病因的特发性咳嗽确实是真实临床实体，调节咳嗽反射敏感性是ICC患者最有前景的治疗方法。
**3.2 ICC术语被UCC取代**
尽管ICC和UCC均为病因特异性术语，意指患者充分评估后病因不明，但两者使用存在差异。ICC指示单一临床实体，即病例确实无任何相关潜在病因；而UCC强调尚无明确病因，但并不完全排除患者可能存在尚未被当前医学技术检测到的相关病因。因此，2006年美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians, ACCP）指南倡导使用UCC代替ICC，暗示尚未获得明确病因诊断的患者可能存在目前未检测到的潜在病因。2016年指南明确将UCC定义为：持续超过8周的咳嗽，按照已发表最佳实践指南进行调查和监督性治疗试验后仍无法解释。作者进一步指出其可发生于三种不同情况：（1）无诊断性病因的慢性咳嗽（UCC）；（2）有病因解释但属于RCC；（3）不明原因且属于RCC。但作者同时指出这些区分是否有益或必要尚不确定。此后UCC术语在后续出版物中已基本取代ICC。
**4 治疗效果的术语：RCC**
RCC用于描述治疗效果，特别是患者对所用治疗缺乏反应的情况，在文献中常有两种不同定义。狭义RCC指存在导致慢性咳嗽的病因（如GERC或CVA），但针对该病因的充分治疗后咳嗽仍未缓解的病例。例如，研究人员团队曾提出难治性GERC的定义：通过多通道腔内阻抗-pH监测（Multichannel Intraluminal Impedance-pH monitoring, MII-pH）证实存在客观异常反流证据的慢性咳嗽，经8周标准抗反流药物治疗抵抗但对后续强化抗反流治疗有反应。
更广泛接受且指南推荐的是RCC的广义定义：按照已发表实践指南进行任何调查和治疗后仍持续的慢性咳嗽类型。2021年中国咳嗽诊断与治疗指南将RCC定义为：持续时间>8周的咳嗽，尽管进行推荐的标准化检查和治疗仍病因不明，或尽管针对已知病因的特异性治疗或常见病因的经验性治疗咳嗽仍持续。因此，RCC的广义定义既包括病因明确的难治性咳嗽，也包括病因不明的慢性咳嗽。
虽然RCC最初根据治疗反应而非病理生理学定义，但累积证据表明许多RCC患者具有共同的临床特征和潜在机制，特别是咳嗽高敏感性和神经调控异常。在此方面，RCC可被视为不仅仅是治疗结局，而是具有临床意义的疾病表型。然而，鉴于RCC的异质性及可能存在多种潜在机制，当前证据不足以支持RCC作为单一疾病实体，需进一步研究以确定该人群中是否存在特定的生物学内型。
**5 UCC与RCC的关系**
UCC与RCC的关系因缺乏明确统一的UCC/RCC定义而更加复杂。文献中UCC/RCC术语的描述可归纳为三种方式。
**5.1 UCC与RCC相互独立**
此情境下，RCC指慢性咳嗽患者已明确病因但针对该病因的特异性治疗无效。狭义RCC表明患者存在慢性咳嗽相关病因，从而与UCC相区别。此类关系常见于比较UCC和RCC患者临床特征的文章中，相关研究结果表明UCC与RCC患者在人口学特征和咳嗽特征方面无显著差异。
**5.2 RCC包含UCC**
此情境下，RCC指尽管经过系列诊断测试和治疗仍持续的咳嗽，强调患者对治疗反应不佳。表现为UCC的患者通常对常规镇咳治疗反应差，因此RCC涵盖UCC。这种关系是目前最受接受且最具临床指导意义的。2021年中国指南建议将RCC分为两个不同亚型：病因明确的RCC和病因不明的RCC，该分类指导各类别实施不同治疗策略。病因明确的RCC应首先采用所有针对病因的治疗措施缓解咳嗽；其次考虑可能影响疗效的其他因素，如患者依从性和生活环境中咳嗽相关暴露。经过上述评估和干预，部分患者咳嗽症状可能改善；未显著改善的患者则采用与病因不明RCC类似的方式治疗，包括全面评估和随后选择针对咳嗽反射通路的药物进行进一步治疗。
**5.3 RCC等同于UCC**
RCC广义定义包括病因不明RCC和病因明确RCC。主张UCC等同于RCC者将病因明确的RCC也归类为UCC。一种可能解释是：尽管针对病因治疗咳嗽仍持续，提示该病因可能并非咳嗽的真正原因，表明咳嗽的潜在病因仍属未知。因此，病因明确但针对病因治疗效果差的RCC可归类为UCC，此时RCC等同于UCC。2023年法国慢性咳嗽管理指南采用URCC（不明原因或难治性慢性咳嗽）一词定义相关人群。然而，已知病因治疗不满意提示该病因可能并非慢性咳嗽的潜在病因这一观点仍有争议，RCC等同于UCC尚未被广泛接受或使用。
**6 CHS作为理解慢性咳嗽的重要框架**
近年来，慢性 cough 越来越被认为是由咳嗽反射神经通路敏化引起的独立临床实体。CHS概念于2014年由欧洲呼吸学会首次提出，定义为低水平热、机械和化学暴露引发咳嗽的临床综合征。CHS被提出作为从病理生理学角度理解慢性咳嗽的重要框架。在此框架内，GERC、CVA和UCC等不同病因可能共享咳嗽高敏感性的共同特征，可被视为与该机制相关的不同临床表现。多项研究总结了该术语的主要优势。
**6.1 CHS术语的优势**
CHS更准确地反映患者描述的临床特征，具有高度临床实用性。UCC/RCC患者常主诉喉部一系列异常感觉，包括痒感、刺激感、咽喉干燥、咽喉痛和咽喉黏液感；此外，他们常对低水平生理、机械和化学刺激产生强烈咳嗽冲动，如环境温度变化、深呼吸、大笑和打电话。CHS术语与患者自述特征一致，便于 (),
便于医师临床识别患者症状。
CHS被视为UCC/RCC的重要潜在病理生理机制，即咳嗽反射高敏感性。咳嗽反射通路敏化主要源于调节咳嗽的外周和中枢神经敏感性增高。个体间咳嗽反射敏感性存在差异，这也解释了为何某些疾病（如病毒感染、胃食管反流病）在多数人中仅引起短暂自限性咳嗽，而在部分患者中可导致持续性咳嗽，提示致咳疾病仅作为触发因素，个体咳嗽反射的敏化被认为是慢性 cough 持续的重要贡献因素。
靶向咳嗽高敏感性是UCC/RCC患者的重要治疗策略。UCC/RCC患者常对常规咳嗽药物反应差，因此推荐使用神经调节剂调节咳嗽敏感性，最常用的是加巴喷丁、巴氯芬和普瑞巴林。此外，针对咳嗽反射神经通路新靶点的临床试验正在进行中，其中P
2 X
3 受体拮抗剂显示出良好应用前景。与传统镇咳药相比，靶向CHS可在最小化或消除病理性咳嗽反射的同时保留正常保护性咳嗽反射。P
2 X
3 受体拮抗剂等靶向治疗的出现进一步加强了咳嗽高敏感性作为慢性 cough 可治疗特征的概念。在治疗特征框架内，识别和靶向咳嗽高敏感性可能促进超越传统病因分类的更个性化管理方法。
CHS作为诊断术语有助于临床实践中与患者沟通。经过系列诊断程序和经验性治疗后，UCC/RCC患者常因缺乏明确诊断而感到焦虑和沮丧。从患者角度，术语本身可能影响疾病感知和心理健康。ICC和UCC等术语强调缺乏可识别病因，可能被解读为诊断不确定性或对疾病理解不完整；RCC术语可能暗示治疗失败。CHS概念为慢性 cough 提供了基于机制的解释，可能有助于弥合特定病因与慢性 cough 症状之间的差距，促进医患沟通并提高治疗依从性。
将疾病特征作为诊断术语已在呼吸医学领域成功应用，如慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)。与COPD类似，CHS作为主要诊断的使用不会限制对疾病的进一步研究，在诊断、管理和与患者沟通方面具有重要价值。
**6.2 CHS诊断的现有方法**
尽管CHS已作为慢性 cough 病理生理学范式获得广泛认可，但标准化诊断标准的建立仍面临挑战。目前CHS诊断主要依赖临床识别而非单一确定性生物标志物或客观检测。最新研究沿三个互补评估维度推进：第一，患者报告结局测量（Patient-Reported Outcome Measures, PROMs）越来越多地用于捕获高敏感特征，经验证的工具如莱斯特咳嗽问卷（Leicester Cough Questionnaire, LCQ）、新开发的咳嗽高敏感问卷（Cough Hypersensitivity Questionnaire, CHQ）和咳嗽高敏感评估测试（Cough Hypersensitivity Assessment Test, CHAT）与咳嗽严重程度、触发频率和生活质量损害呈中至强相关性。第二，客观咳嗽诱发试验（如辣椒素或柠檬酸挑战）仍是量化咳嗽反射敏感性的有价值研究工具，但其常规临床应用受方法学异质性、显著个体间变异性和缺乏普遍接受的参考阈值所限]。第三，柔性喉镜和嗓音评估等器械检查越来越多地被探索用于识别喉部高敏感作为CHS的关键临床表型。因此，当代专家共识推荐基于综合征的实用方法，整合特征性临床表现（如低水平热、机械或化学刺激诱发咳嗽，常伴喉部感觉异常）、系统排除竞争性诊断和治疗反应，而非僵化的实验室标准。未来这些评估工具的多学科标准化对于将其协调统一为诊断算法至关重要。
**6.3 CHS的局限性与未来展望**
尽管CHS为理解慢性 cough 提供了重要框架，仍存若干挑战。咳嗽高敏感的诊断仍主要基于临床症状、患者报告的触发因素和问卷评估，缺乏客观生物标志物。此外，慢性 cough 可能代表泛迷走神经障碍，涉及外周和中枢神经通路，不同解剖部位产生的敏感性增高可能导致多样化临床表现。这解释了为何并非所有慢性 cough 或RCC患者均表现出典型的咳嗽高敏感特征，凸显了疾病的异质性和潜在不同表型与内型。再者，靶向咳嗽高敏感通路的治疗对许多患者有效但并非全部，提示可能有其他机制参与咳嗽持续。心理因素也可能发挥作用，近期研究表明躯体症状障碍（Somatic Symptom Disorder, SSD）在慢性 cough 患者中常见，且与治疗反应差相关。
然而，这些局限并不削弱CHS的临床重要性。尽管CHS可能无法解释每位患者的慢性 cough，它仍是理解慢性 cough 和RCC的最有支撑的病理生理学框架之一。未来聚焦于客观生物标志物、疾病内型和精准治疗方法的研究可能进一步完善和加强CHS概念。
打赏
