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研究人员发现，ADAR1p110亚型可以调节染色体末端基因组的稳定性，也是癌细胞持续增殖的必要条件。相关研究结果揭示了ADAR1的另一种致癌功能，阐明了其作为肿瘤治疗靶点的潜力。
最近，在国际期刊《自然通讯》(Nature Communications)上发表的一份研究报告中，费城威斯塔研究所(Wistar Institute)的科学家们发现了ADAR1的一种新功能，ADAR1是一种负责RNA编辑的特殊蛋白质。研究人员发现，ADAR1p110亚型可以调节染色体末端基因组的稳定性，也是癌细胞继续增殖所必需的。相关研究结果揭示了ADAR1的另一种致癌功能，并阐明了其作为癌症治疗靶点的潜力。
ADAR (Adenosine deaminase action RNA)是参与腺苷-肌苷RNA编辑(A-to-I RNA编辑)的酶，在脊椎动物中，ADAR家族由三个成员组成:ADAR (ADAR1)、ADARB1 (ADAR2)和ADARB2 (ADAR3)。ADAR1的两种亚型p150和p110是通过使用单独的启动子和交替剪接产生的。ADAR1p150主要位于细胞质中，而ADAR1p110主要位于细胞核中。ADAR1p150调控线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)、黑素瘤分化相关蛋白5 (MDA5)和干扰素信号(MDA5-MAVS- ifn信号)介导的dsrna传感机制。对癌症基因组图谱数据库的分析显示，几乎在所有类型的癌症中，ADAR1的表达和A-to-I编辑水平升高，这表明这种促癌基因ADAR1p150的功能有助于癌细胞抑制炎症反应，从而避免宿主的免疫监视。与最近关于ADAR1p150功能的研究进展相反，除了参与内含子Alu dsRNAs的编辑外，核定位ADAR1p110的生物学功能仍然未知。在这项研究中，研究人员发现ADAR1p110是癌细胞中特异的r -环端粒的主要调节因子。通过这一功能，ADAR1p110似乎对癌细胞的增殖至关重要。
新转录的RNA通常在转录后立即与它的模板DNA链分离，但偶尔会形成一个稳定的RNA:DNA杂交，因此离开感觉DNA的单链形式。这个结构被称为r环，通常跨越100-2000 bp。虽然这些结构在某些情况下非常有利于转录调控，但R-loop的积累可导致DNA损伤、染色体重排和基因组不稳定，并与神经系统疾病和癌症的发生直接相关。一些已知的机制可以抑制r环的形成，例如，RNA链的降解:通过RNase H1和RNase H2的DNA杂交和RNA的解开:DNA杂交通过解旋酶，如senataxin (SETX)和DExH-box解旋酶9 (DHX9)。在本研究中，研究者Kazuko Nishikura和他的同事发现ADAR1p110亚型在分辨端粒重复区域形成的r环方面具有重要作用。
图1所示。ADAR1p110编辑端粒重复RNA的RNA和DNA链:DNA杂交。(Shiromoto Y,等。2021)
研究人员发现，ADAR1p110能够有效地编辑端粒RNA:DNA杂交中的RNA和DNA链中a - c不匹配的腺苷，并将其转化为I: c匹配的沃森-克里克碱基对，这是RNase H2降解端粒重复RNA:DNA杂交的RNA链所必需的。此外，他们发现adar1p110的缺失会导致染色体末端r环结构的积累，这表明adar1p110作用于端粒端区形成的r环，能够有效地维持端粒的稳定性。这一最新发现的ADAR1p110在抑制端粒r环中的作用似乎对端粒酶激活的癌细胞的持续增殖至关重要，这些癌细胞积累了不同的端粒重复序列，揭示了ADAR1的另一种促癌功能。
Nicholas Haining和他的同事最近的研究表明，ADAR1抑制剂可以恢复肿瘤中的mda5 - mavas - ifn信号通路和炎症反应，并通过使用免疫检查点封锁恢复它们对治疗的反应。然而，他们的研究提出了另一种可能性:消除ADAR1和/或抑制其A-to-I编辑活性将导致端粒重复r环的积累，并随之导致基因组不稳定和凋亡。基于研究人员对核ADAR1 P110在维持癌细胞端粒稳定性中的关键作用的阐明，他们预测ADAR1抑制剂可能通过干扰两种不同且独立的致癌ADAR1的功能，成为非常有效的抗癌治疗或药物。
原文标题：
1.Shiromoto Y, et al. ADAR1 RNA editing enzyme regulates R-loop formation and genome stability at telomeres in cancer cells. Nature Communications, 2021, 12(1): 1-18.
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