编辑推荐：
由加州大学圣地亚哥分校领导的一个国际团队已经确定了早发性结直肠癌发病率惊人上升背后的潜在微生物罪魁祸首：一种名为大肠杆菌蛋白的细菌毒素。科学家报告说，儿童早期接触大肠杆菌蛋白会在结肠细胞的DNA上留下一个独特的遗传标记，这可能会增加50岁之前患结肠直肠癌的风险。
为了解释一个现代医学之谜，由加州大学圣地亚哥分校领导的一个国际研究小组已经确定了早发性结直肠癌发病率惊人上升背后的潜在微生物罪魁祸首：一种名为大肠杆菌蛋白的细菌毒素。
大肠杆菌素是一种能够改变DNA的毒素，它是由存在于结肠和直肠中的某些大肠杆菌菌株产生的。现在，科学家们报告说，儿童早期接触大肠杆菌蛋白会在结肠细胞的DNA上留下一个独特的遗传标记，这可能会增加50岁之前患结肠直肠癌的风险。
这项新研究发表在4月23日的《自然》杂志上，分析了来自11个国家不同结直肠癌风险水平的早发性和晚发性疾病患者的981个结直肠癌基因组。研究结果表明，大肠杆菌蛋白留下了特定的DNA突变模式，在早发病例中（特别是在40岁以下的成年人中），这种突变模式的发生率是70岁以后确诊病例的3.3倍。这些突变模式在早发病例高发的国家也特别普遍。
该研究的资深作者Ludmil Alexandrov说：“这些突变模式是基因组中的一种历史记录，它们表明早年接触大肠杆菌蛋白是早发疾病的驱动力。”
虽然之前的研究——包括Alexandrov实验室的早期工作——已经在大约10%到15%的结直肠癌病例中发现了大肠杆菌素相关的突变，但那些研究要么集中在晚发病例上，要么没有区分早发和晚发疾病。这项最新的研究首次证实了大肠杆菌素相关突变在早发病例中的大量富集。
其含义发人深省。结直肠癌曾经被认为是老年人的一种疾病，现在至少在27个国家中，年轻人的发病率呈上升趋势。在过去的20年里，50岁以下成年人的发病率大约每十年翻一番。如果目前的趋势继续下去，预计到2030年，结直肠癌将成为年轻人癌症相关死亡的主要原因。
直到现在，这种激增背后的原因仍然未知。被诊断为结直肠癌的年轻人通常没有该疾病的家族史，也很少有已知的危险因素，如肥胖或高血压。这引发了人们对潜在的环境或微生物暴露的猜测——这是这项新研究直接调查的。
“当我们开始这个项目时，我们并没有打算把重点放在早发性结直肠癌上，”该研究的第一作者之一、研究员Marcos Díaz-Gay说。“我们最初的目标是研究全球结直肠癌的模式，以了解为什么一些国家的发病率比其他国家高得多。但当我们深入研究数据时，最有趣和最引人注目的发现之一是，在早发病例中，与大肠杆菌素相关的突变出现的频率有多高。”
根据研究小组的分析，大肠杆菌素的破坏性影响很早就开始了。通过对本研究中发现的每个突变特征进行分子计时，研究人员证明，大肠杆菌素相关突变在肿瘤发展的早期出现，与先前的研究一致，表明这种突变发生在生命的前10年。该研究还表明，大肠杆菌素相关突变约占结肠直肠癌APC驱动突变的15%，APC驱动突变是直接促进癌症发展的一些最早的基因改变。
Alexandrov解释说：“如果一个人在10岁之前获得了这些驱动突变中的一种，他们可能会比计划提前几十年患上结肠直肠癌，在40岁而不是60岁时患上结肠癌。”
换句话说，产生大肠杆菌素的细菌可能悄无声息地在儿童的结肠中定植，引发他们DNA的分子变化，并可能在任何症状出现之前就为结直肠癌奠定基础。
Alexandrov警告说，虽然他们的发现为这一假设提供了强有力的支持，但还需要进一步的研究来确定因果关系。
以过去的突破为基础
这项工作是癌症大挑战团队Mutographs的一部分，由英国癌症研究中心资助，是Alexandrov， Díaz-Gay及其同事在过去几年中不断发展的研究的最新里程碑。他们的专长在于解码由环境暴露（如紫外线辐射和细菌毒素）和生活方式（如吸烟和饮酒）引起的DNA突变模式。每个因素都在基因组中留下了独特的遗传指纹，这是一个独特的突变特征，可以帮助确定某些癌症的起源。
作为加州大学圣地亚哥分校、国际癌症研究机构（法国）和惠康桑格研究所（英国）之间长期合作的一部分，在癌症大挑战资助下，Mutographs团队阐明了世界范围内食道癌、肾癌和头颈癌的突变过程。这一关于结直肠癌的最新结果通过突变特征分析进一步扩展了全球对癌症病因学的理解。
通过对数千个癌症基因组中的这些突变模式进行系统编目，研究人员一直在努力确定以前不为人知的癌症新病因。
“并不是我们研究的每一个环境因素或行为都会在我们的基因组上留下印记，”Alexandrov说。“但我们发现大肠杆菌蛋白就是其中之一。在这种情况下，它的遗传印记似乎与年轻人的结直肠癌密切相关。
正在进行的工作
该小组的最新发现提出了一系列新问题。儿童是如何接触到产生大肠杆菌素的细菌的？如何预防或减轻这种接触？某些环境、饮食或生活方式是否更有利于大肠杆菌蛋白的产生？人们怎样才能知道他们是否已经有了这些突变呢？
该团队正在调查几种假设，同时也进一步研究大肠杆菌蛋白与早发性结直肠癌风险之间的关系。此外，他们正在探索使用益生菌是否可以安全地消除有害的细菌菌株。他们还在开发早期检测测试，分析粪便样本中与大肠杆菌素相关的突变。
与此同时，该团队正在继续在全球范围内寻找与癌症相关的突变特征。在最近的《自然》杂志上，研究小组还发现，来自特定国家的结直肠癌——尤其是阿根廷、巴西、哥伦比亚、俄罗斯和泰国——显示出某些突变特征的增加。这表明，局部环境暴露也可能增加癌症风险。
“不同的国家可能有不同的未知原因，”Díaz-Gay说，他正在西班牙马德里西班牙国家癌症研究中心（CNIO）新成立的实验室开展这项研究的新阶段。“这可能为有针对性的、针对特定区域的预防策略开辟了可能性。”
Alexandrov指出了这项研究的一个更广泛的含义：许多癌症可能起源于早期生活中的环境或微生物暴露，远在诊断之前。
“这改变了我们对癌症的看法，这可能不仅仅是成年后发生的事情——癌症可能受到早期生活事件的影响，甚至可能是最初几年的影响。对这类研究的持续投资对于预防和治疗癌症的全球努力至关重要。”
Geographic and age variations in mutational processes in colorectal cancer
生物通微信公众号
生物通 版权所有
