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由宾夕法尼亚州立大学生物学家领导的研究人员全面预测了类人猿端粒到端粒基因组中潜在的非b DNA结构的位置。
某些DNA序列可以形成标准双螺旋结构以外的结构。这些替代性的DNA构象——被称为non-B DNA（非b DNA），被认为是细胞过程和基因组进化的调节器，但它们的DNA往往是重复的，直到最近才使可靠地读取和组装它们的序列变得困难。现在，由宾夕法尼亚州立大学生物学家领导的一组研究人员已经全面预测了类人猿非b DNA结构的位置。研究小组表示，这是了解这种已知会导致遗传疾病和癌症的结构的功能和进化的第一步。
这项工作依赖于人类和其他类人猿新获得的端粒到端粒（T2T）或端到端基因组，这些基因组克服了与重复DNA相关的测序和组装困难，填补了基因组中任何剩余的空白。描述这项研究的一篇论文发表在今天（4月24日）的《核酸研究》杂志上。该研究表明，新测序的基因组片段中富含非b DNA，并提出了潜在的新功能。
“当人类基因组于2001年首次发表时，它实际上并不完整，”宾夕法尼亚州立大学生物学教授、Verne M. Willaman生命科学主席卡特琳娜·马科娃（katyna Makova）说。“大约8%的基因组，大部分是重复的DNA，没有确定，因为现有的技术和计算算法无法重建这些区域。在2022年和2023年，端粒到端粒联盟的巨大努力填补了人类基因组的这些空白，今年，我们对所有类人猿也做了同样的工作。”
对于大多数已经测序的基因组，研究人员使用了短读DNA测序技术。这些技术的工作原理是首先将基因组分解成数百万个微小的片段，这些片段可以被测序，然后必须像世界上最复杂的拼图游戏一样煞费苦心地重新组装。
“基因组的大部分是由重复的DNA组成的，它们可能会以数百甚至数千个相同的短序列的副本的形式沿着染色体背对而行，”宾夕法尼亚州立大学生物学博士后研究员、该论文的第一作者林纳萨姆德斯说。“这对从短片段组装基因组来说是一个问题，因为有太多的拼图看起来是一样的。T2T基因组利用新的长读序列技术克服了这一问题，使我们能够在更少的长片段中对基因组进行测序。通过这种方式，我们可以首次探索这些区域，寻找有趣的功能元素，比如非b DNA。”
非b DNA可以有多种形式，包括弯曲DNA、发夹DNA、g -四联体DNA （G4s）和基于某些序列基序的Z-DNA，它们往往是重复的。这些结构最近与几个细胞过程有关，例如细胞分裂过程中的DNA复制起始、基因表达调控以及端粒（染色体末端的帽）和着丝粒（在细胞分裂过程中起关键作用的染色体结构）的功能。研究小组在T2T基因组中寻找这些序列基序，以确定人类、黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩、两种猩猩和暹罗猴（一种较小的类人猿）基因组中所有潜在的非b形成区域。
“我们现在对这些基因组容易形成非b DNA的基序有了一个完整的了解，”Smeds说。
研究小组发现，基因组中新破译的序列富含非b基序，并且非b DNA分布模式在类人猿物种中非常相似。众所周知，大猩猩的基因组具有更高比例的重复DNA，也含有更多潜在的非b DNA基序。
非b DNA也往往具有更高的突变率，并且可能不稳定，这可能导致DNA断点并允许染色体重排，研究人员认为这可能对基因组进化和某些遗传疾病很重要。
“最近，一种被称为卫星DNA的重复DNA被证明是与一种唐氏综合症相关的21号染色体易位的断点，”Smeds说。“我们发现Z-DNA（一种非b DNA）的基序在该区域的频率是基因组其他部分的97倍，这可能表明非b DNA在这些类型的染色体重排中发挥了作用，但需要进一步的研究来验证这种关系。”
研究人员目前只分析了一小部分基序，通过实验证实了非b DNA结构确实存在，但强调绝大多数结构还需要进一步证实。
马科娃说：“在一个给定的基序上，非b DNA结构的形成几乎肯定是与环境相关的。”“这可能取决于细胞类型、发育阶段和基因组背景，包括甲基化等DNA修饰。最近，我们对基因组功能的看法发生了转变，超越了序列，包括了结构。我们希望我们的研究能够成为进一步研究基因组中这些新结构特征功能的跳板。”
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