《Nature》“智能”胰岛素

时间：2024年10月18日

来源：Nature

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在动物实验中，这种分子会自动降低血糖水平，而不会导致血糖水平下降太多。

对于糖尿病患者来说，控制血糖水平是一项至关重要但又要求很高的任务。胰岛素控制血糖，有助于预防许多与高血糖相关的长期并发症，如心血管疾病、慢性肾病、中风和失明。全世界估计有4.22亿糖尿病患者，其中很大一部分需要注射胰岛素。

但是过量的胰岛素会导致血糖水平降得太低，这种情况被称为低血糖，使人们面临严重并发症的风险，比如失去意识、癫痫发作甚至死亡。即使是轻度或中度低血糖也会引起焦虑、虚弱和混乱。印第安纳波利斯印第安纳大学的生物化学家和内科医生Michael Weiss说，患有糖尿病的人，特别是那些总是需要注射胰岛素的1型糖尿病患者，每周会有好几次血糖浓度下降。“这真的会影响生活质量。”

几十年来，研究人员一直致力于开发一种能够根据人体血液中葡萄糖含量自动调节胰岛素活性的系统。一种常见的方法是制造一种含有沉积物的化合物，当葡萄糖浓度升高时，这种沉积物会释放胰岛素。但这种方法的一个主要缺点是它的不可逆性——一旦胰岛素被释放出来，就无法控制。

糖敏感开关

今天发表在《Nature》杂志上的最新研究通过使用葡萄糖敏感成分修改胰岛素本身来解决这个问题。Rita Slaaby是丹麦诺和诺德制药公司（Novo Nordisk）的首席科学家，她和同事们设计了一种胰岛素分子，该分子带有一个开关，可以根据血液中的葡萄糖水平打开或关闭胰岛素分子的活性。这个开关由两部分组成：一个被称为大环的环状结构和一个葡萄糖苷，一种来源于葡萄糖的分子。当血糖浓度较低时，糖苷与胰岛素环结合，使胰岛素处于封闭的非活性状态。但是当血液中的葡萄糖水平升高时，糖取代了葡萄糖苷，改变了胰岛素的形状，使其被激活。

研究人员在猪和大鼠身上测试了这种胰岛素分子，他们将其命名为NNC2215，这些猪和大鼠被注射了葡萄糖来模拟糖尿病的影响。他们发现，当注射到动物体内时，NNC2215在降低血糖方面与正常的人类胰岛素一样好，而且它能够防止当前胰岛素治疗中出现的血糖水平下降。“这是一个非常好的研究，设计得很好——他们做了所有必要的实验来验证这是有效的，”马里兰州贝塞斯达国家卫生研究院的临床化学家David Sacks说。“这无疑鼓励了人们，这种方法值得追求。”

Sacks说，改良后的胰岛素首次被证明是针对葡萄糖的。Weiss和他的同事们先前已经证明，具有类似分子开关的胰岛素分子对另一种糖分子果糖很敏感。

关于最新的分子还有一些问题。Sacks说，首先，该研究观察了NNC2215在血糖水平的更大范围内的活性，而不是在糖尿病患者中通常看到的，因此未来的研究应该证明胰岛素也可以在一个狭窄的范围内有效。中国杭州浙江大学的生物医学工程师Zhen Gu指出，其他考虑因素包括这种分子的安全性和价格标签。（Gu的团队也在设计一种葡萄糖敏感的胰岛素分子。）

诺和诺德的一位发言人表示，尽管这项研究证明了NNC2215对葡萄糖敏感的胰岛素特性的原理，但进一步优化该分子的研究仍在进行中。

Weiss说，其他几种智能胰岛素药物正在研制中，包括他自己的团队正在设计的一种使用类似方法的药物。他补充说，最终的目标是生产一套智能胰岛素药物，使医生能够为患者提供个性化治疗。