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近日，麻省理工学院领导的研究团队通过ATAC-seq技术分析了380名ALS患者运动神经元中的表观遗传修饰。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）俗称渐冻症，是一种运动神经元病。这种疾病的特点是运动神经元变性，肌肉变得无力和僵硬，最终导致死亡。对大多数患者来说，ALS的确切病因尚不清楚。
之前的研究发现，某些基因会增加患病风险，但科学家们认为，还有更多的遗传风险因素尚未被发现。原因在于有些突变只在极少数患者身上发现，因此需要对大量患者进行分析。此外，一些风险可能是由表观基因组因素驱动的，而不是由蛋白编码基因中的突变驱动的。
近日，麻省理工学院领导的研究团队通过ATAC-seq技术分析了380名ALS患者运动神经元中的表观遗传修饰。分析揭示了一个与已知ALS亚型相关的强烈差异信号，以及约30个与ALS疾病进展速度相关的修饰位置。
这项研究成果于5月2日发表在《Nature Communications》杂志上，有助于科学家针对具有特定遗传风险因素的患者开发出新疗法。
寻找风险因素
肌萎缩侧索硬化症是一种罕见的疾病。在研究这种疾病时，人们面临的挑战之一是，尽管基因变异被认为约占ALS风险的50%（其余为环境因素），但导致风险的大多数变异尚未被确定。
与阿尔茨海默病类似，许多基因突变都会带来风险，但每位患者可能只携带其中的一小部分。因此，除非科学家们可以对大范围的患者群体进行分析，否则很难确定风险因素。
通讯作者、麻省理工学院的Ernest Fraenkel教授称：“我们预计这种疾病是异质性的，因此你需要有大量的患者，才能捕捉到这样的信号。若要真正对疾病亚型进行分类，我们需要对大量患者进行研究。”
大约十年前，Answer ALS联盟开始收集大量患者样本，以便开展更大规模的研究。研究人员利用血液样本获得诱导多能干细胞（iPSC），然后诱导它们分化成运动神经元，也就是ALS中受影响最大的细胞。
在这项新研究中，Fraenkel及其同事想了解iPSC衍生的细胞是否能提供与ALS相关的分子差异信息。他们重点研究了表观基因组修饰，采用ATAC-seq方法测定了每个细胞的表观基因组图谱。
通过近几年收集和分析的数据，研究人员没有发现任何全局信号，可以将380名ALS患者与80名健康对照明显区分开。不过，他们确实发现了一个与ALS亚型相关的强烈差异信号，其特征是C9orf72基因中的六核苷酸重复异常扩增。
此外，他们还鉴定出约30个与ALS患者疾病进展速度较慢相关的区域，其中多个区域位于细胞炎症反应的相关基因附近。有趣的是，一些鉴定出的基因还与帕金森病等其他神经退行性疾病有关。
“你可以关注一小部分的表观基因组区域，观察那里的信号强度，从而预测患者的疾病进展速度。这验证了表观基因组可作为过滤器的假设，有望更好地了解个人基因组的贡献，”Fraenkel谈道。
开发靶向药物
研究人员现在希望进一步研究这些基因组区域，看看它们如何推动不同的ALS患者亚群的疾病进展。这将有助于科学家们开发出可能对不同患者亚群起作用的药物，并帮助他们根据基因或表观遗传标记来确定应选择哪些患者参与这些药物的临床试验。
去年，美国FDA批准了一款名为tofersen的药物，适用于SOD1基因发生突变的ALS患者。这种药物对这类患者非常有效，他们约占ALS患者总数的1%。Fraenkel希望针对其他患者开发出更多的药物，并在他们身上进行试验。
“如果你有一种药物像tofersen那样对1%的患者有效，而你只是把它用于典型的II期临床试验，试验中的患者可能都不带这种突变，那么试验就会失败。因此，这种对人们来说是救命稻草的药物将永远无法通过试验，"Fraenkel说。
如今，麻省理工学院的研究团队正在采用数量性状位点（QTL）分析方法，试图鉴定出由特定基因组变异驱动疾病发生的ALS患者亚群。
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