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为解决晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）新辅助治疗响应差异及耐药机制问题，京都府立医科大学团队通过单细胞多重免疫组化技术，揭示了化疗联合西妥昔单抗治疗诱导的肿瘤-免疫微环境动态变化。研究发现，基线免疫特征（低炎症/淋巴炎症/髓系炎症）可预测治疗响应，髓系炎症组因缺氧和转移相关因子（HIF1α/ZEB2）高表达呈现耐药性，而免疫原性细胞死亡标志物钙网蛋白（calreticulin）升高与淋巴浸润及无复发相关。该研究为个体化新辅助策略提供了关键依据，发表于《npj Precision Oncology》。
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是威胁生命和生存质量的重要疾病，尽管现有治疗手段不断进步，但局部晚期患者的复发率和功能损伤仍是临床难题。传统化疗和靶向治疗的响应率存在显著个体差异，其背后的免疫微环境调控机制尚不明确。尤其令人困惑的是，为何部分患者治疗后肿瘤迅速退缩而另一些却进展迅速？这种差异是否与肿瘤内免疫细胞的组成和空间分布有关？
为解答这些问题，京都府立医科大学Takahiro Tsujikawa团队开展了一项前瞻性研究，通过单细胞分辨率的多重免疫组化技术，解析了30例接受紫杉醇+卡铂+西妥昔单抗新辅助治疗的晚期HNSCC患者治疗前后的免疫景观动态。研究发现发表于《npj Precision Oncology》，首次系统揭示了基线免疫特征如何决定治疗响应，并发现髓系炎症微环境通过缺氧和上皮间质转化（EMT）通路介导耐药的关键机制。
研究采用三大关键技术：1）14标志物多重免疫组化（mIHC）对治疗前后配对比对的活检/手术标本进行单细胞水平分析；2）基于图像流式细胞术的空间定量技术，量化10类免疫细胞密度及分布；3）缺氧（HIF1α）、转移（ZEB2）和免疫检查点（PD-L1/LAG3）等关键分子的动态监测。所有患者均接受标准新辅助方案（紫杉醇100mg/m2
+卡铂AUC2每周×2周+西妥昔单抗400→250mg/m2
/周）。
基线免疫特征分层治疗响应
通过1500个细胞/mm2
的临界值将肿瘤分为低炎症、淋巴炎症（淋巴/髓系细胞>2）和髓系炎症（比例<2）三组。治疗后，低炎症和淋巴炎症组肿瘤体积显著缩小（p<0.05），CD45+
细胞密度和PD-L1 CPS评分同步升高；而髓系炎症组三者均无改善，且复发风险显著增加（p=0.02）。
免疫原性死亡驱动淋巴浸润
响应组肿瘤细胞凋亡标志物cleaved caspase-3和免疫原性死亡关键蛋白钙网蛋白（calreticulin）表达显著升高（p<0.01）。特别值得注意的是，钙网蛋白高表达病例伴随CD3+
/CD20+
淋巴细胞密度增加，且与无复发显著相关（p=0.03），提示化疗诱导的免疫原性死亡可能激活抗肿瘤免疫。
髓系炎症的耐药生态
髓系炎症组基线即高表达缺氧诱导因子HIF1α（p=0.008）和EMT调控因子ZEB2（p=0.01），治疗后进一步升高。空间分析发现该组肿瘤细胞核β-catenin表达增加（p=0.04），导致T细胞在癌巢内的空间排斥，形成"免疫沙漠"。
检查点分子的动态重编程
全组LAG3+
细胞治疗后显著增加（p=0.02），尤其在髓系炎症组。PD-L1 CPS呈现双向变化：基线高表达（CPS≥20）者治疗后下降，而低表达者反上升（p<0.05），提示免疫编辑的动态平衡。
这项研究建立了HNSCC新辅助治疗的免疫分层框架：低炎症和淋巴炎症肿瘤可通过化疗诱导免疫原性死亡获益，而髓系炎症肿瘤因缺氧/EMT/β-catenin通路激活形成耐药生态，需联合髓系靶向治疗。空间分析揭示的T细胞排斥模式为β-catenin抑制剂联用提供依据，而LAG3的上调提示后续免疫联合治疗方向。该成果不仅为临床决策提供生物标志物，更开创了基于时空动态的精准新辅助策略设计新范式。
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