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本研究针对头颈鳞癌（HNSCC）免疫治疗响应率低的问题，通过多组学分析结合体内外实验，揭示了PERP基因通过抑制CD8+ T细胞浸润、下调PD-L1表达及干扰糖酵解/TCA循环代谢通路促进免疫逃逸的机制。研究人员发现敲低PERP可显著增强PD-1单抗疗效，并证实低PERP表达与患者免疫治疗响应正相关，为HNSCC精准免疫治疗提供了新型生物标志物和联合治疗靶点。
头颈鳞癌（HNSCC）作为全球第六大高发恶性肿瘤，其治疗面临两大困境：晚期患者预后差，免疫检查点阻断疗法响应率不足20%。肿瘤微环境（TME）中免疫细胞浸润不足和代谢异常被认为是关键抵抗机制，但具体调控靶点尚未明确。更棘手的是，p53/p63通路效应分子PERP在癌症中呈现"双面性"——既有研究报道其促凋亡作用，却在肺癌、胰腺癌中表现出促癌特性，这种矛盾性使其成为肿瘤研究领域的"谜题"。
为破解这一难题，中南大学湘雅医院联合哈尔滨医科大学肿瘤医院的研究团队在《Molecular Cancer》发表重磅研究。团队通过整合TCGA、GEO等7大数据库的泛癌分析，结合单细胞测序、流式细胞术、同位素13
C6
-葡萄糖示踪等10项关键技术，首次系统揭示了PERP通过"免疫-代谢"双调控轴促进HNSCC进展的机制。研究特别纳入16例接受PD-1单抗治疗的HNSCC患者队列，通过多色免疫组化（mIHC）进行临床验证。
PERP的泛癌免疫抑制特征
分析显示PERP在33种癌症中高表达，与CD8+
T细胞评分呈显著负相关（r=-0.42，p<0.001）。单细胞通讯分析发现，PERPhigh
肿瘤细胞通过减少CXCL9/10等趋化因子分泌，形成"免疫荒漠"微环境。
代谢重编程的枢纽作用
同位素示踪揭示：sgPERP肿瘤中13
C6
-葡萄糖向乳酸转化降低53%，TCA循环中间产物减少67%。Western blot证实PERP通过上调HK2、LDHA等代谢酶维持Warburg效应。
PD-1治疗的增效机制
动物实验显示：PERP敲除使PD-1单抗抑瘤率从38%提升至72%（p<0.01）。机制上，PERP与p65结合促进其核转位，驱动PD-L1转录；同时代谢重塑使肿瘤微环境CD8+
T细胞中Granzyme B+
亚群增加2.1倍。
临床转化价值
16例患者队列证实，PERPlow
组客观缓解率（ORR）达75%，显著高于PERPhigh
组（25%，p=0.035）。构建的25基因预后模型在TCGA队列中AUC达0.83。
这项研究首次确立PERP作为连接肿瘤免疫抑制与代谢异常的关键节点，其创新性体现在三方面：① 发现PERP通过NF-κB/PD-L1轴和糖酵解通路形成"双锁"免疫屏障；② 提出"代谢-免疫"正反馈循环模型，即PERP缺失→乳酸减少→CD8+
T细胞活化→IFN-γ分泌→进一步抑制PERP；③ 开发PERP表达水平作为PD-1治疗分层标志物。研究为破解HNSCC免疫治疗抵抗提供了新策略——通过小分子抑制剂靶向PERP可能同时解除免疫抑制和代谢屏障，这种"双管齐下"的治疗思路对实体瘤治疗具有普适性参考价值。
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