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综述：癌症纳米医学中的外泌体：生物技术进步与创新

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这篇综述深入探讨了外泌体（Exosomes）作为天然细胞间信使在癌症纳米医学中的突破性应用。通过对比传统合成纳米颗粒（如脂质体、聚合物纳米颗粒），文章系统阐述了工程化外泌体在靶向性、生物相容性和药物递送效率上的独特优势，重点介绍了微流控（Microfluidics）、纳米穿孔（Nanoporation）、融合杂交（Fusogenic Hybrids）和基因工程（Genetic Engineering）等前沿技术如何提升外泌体的载药效率、规模化生产和药代动力学特性。此外，文章还展望了外泌体在克服肿瘤异质性和临床转化中的潜力。

背景

癌症纳米医学利用纳米技术递送核酸、蛋白质和小分子药物至肿瘤组织。随着COVID-19 mRNA疫苗的成功，工程化纳米医学在癌症治疗中的关注度激增。然而，传统纳米颗粒（如脂质体、金属纳米颗粒）面临靶向性不足、免疫原性和脱靶毒性等挑战。外泌体作为内源性细胞外囊泡（EVs），凭借低毒性、天然靶向性和高生物相容性，成为下一代药物递送平台的热门候选。

外泌体的比较优势

外泌体在免疫原性、靶向能力和载药特性上显著优于传统纳米颗粒：

1. 安全性：外泌体天然表达CD47（“别吃我”信号），可逃避免疫清除，而合成纳米颗粒常需聚乙二醇（PEG）修饰，可能引发补体激活。
2. 靶向性：外泌体具有器官趋向性（Organotropism），如整合素β4赋予肺靶向能力，而传统纳米颗粒依赖增强渗透滞留（EPR）效应，效率不足1%。
3. 载药多样性：通过电穿孔（Electroporation）或基因工程（如WW标签排序），外泌体可高效负载化疗药物（如阿霉素）、siRNA（如KRAS^G12D
   ）或CRISPR-Cas9核糖核蛋白（RNPs）。

外泌体工程化技术

1. 微流控平台：通过机械压缩细胞生成外泌体模拟物，载药效率提升78%，且可穿透血脑屏障（BBB）。
2. 纳米穿孔生物芯片：在细胞膜上形成瞬时纳米孔，使mRNA装载效率提高10³
   倍。
3. 融合杂交系统：外泌体-脂质体杂交体结合两者优势，如负载光敏剂mTHPC的效率达90%。
4. 基因工程排序：利用ESCRT通路或光控EXPLOR系统，实现蛋白质（如Cas9）的特异性装载。

药代动力学与临床进展

外泌体经静脉注射后主要富集于肝、脾和肿瘤组织。临床试验中，树突细胞来源的外泌体（Dexosomes）负载肿瘤抗原（如MAGE），在非小细胞肺癌（NSCLC）中诱导NK细胞活化；间充质干细胞（MSC）外泌体递送KRAS^G12D
siRNA，在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中显示良好耐受性。

挑战与展望

尽管外泌体在临床前模型中表现优异，规模化生产、载药标准化和靶向优化仍是关键瓶颈。未来需结合个性化医疗策略，如基于肿瘤分子特征选择外泌体来源和载药方法，以加速临床转化。

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