血小板活化在重症肌无力中发挥促炎作用：揭示免疫失调新机制与靶向治疗潜力

本研究针对重症肌无力（MG）发病机制中血小板的作用展开深入探索。研究人员通过单细胞与批量RNA测序技术，发现未经免疫治疗的AChR阳性MG患者血小板呈现显著活化状态，表现为CD62P表达升高、sCD40L释放增加及形态改变。研究进一步揭示血小板通过促进中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成和调节CD4+ T细胞分化（增强Th1反应并抑制Treg细胞）驱动炎症反应。该研究不仅阐明了血小板在MG免疫失调中的核心作用，还为开发血小板靶向治疗策略提供了理论依据。

在自身免疫疾病重症肌无力（Myasthenia Gravis, MG）的研究领域中，科学家们长期聚焦于适应性免疫系统的异常反应，尤其是乙酰胆碱受体抗体（anti-AChR）介导的神经肌肉接头传递障碍。然而，先天免疫系统如何参与并推动疾病进程仍存在大量未知。近年来，血小板这一传统上被认为仅负责凝血功能的细胞元件，被发现在免疫调节中扮演着关键角色——它们不仅能与白细胞相互作用，还能释放多种细胞因子，影响T细胞的分化和功能。尽管如此，血小板在MG发病机制中的具体作用及其临床意义尚未被系统阐明，这成为了本研究的核心出发点。

为了填补这一空白，来自首都医科大学宣武医院的研究团队在《Nature Communications》上发表了最新成果，系统揭示了血小板活化在MG中的促炎作用及其分子机制。研究综合运用了批量与单细胞RNA测序（scRNA-seq）、流式细胞术、体外细胞共培养模型以及电子显微镜技术，从多个维度证实了血小板活化是MG免疫炎症的关键推动因素。

研究的主要技术方法包括：从健康对照（HC）、新发未治疗MG（nMG）及经治疗达到最小临床表现状态（MMS）的患者采集外周血单核细胞（PBMC）进行scRNA-seq；通过密度梯度离心法分离纯化血小板进行转录组分析；利用多色流式细胞术检测血小板活化标志物CD62P和sCD40L的表达；采用体外中性粒细胞与血小板共培养模型评估NETs形成；并通过Transwell系统研究血小板对CD4⁺ T细胞增殖与分化的影响。

单细胞测与实验室数据显示MG患者血小板计数升高

通过scRNA-seq对PBMC的分析发现，nMG患者血小板比例显著高于HC和MMS组（6.82% vs 2.53%）。血小板相关基因（如PPBP、PF4等）表达上调，且血小板计数与疾病严重程度（QMG评分）呈正相关。大规模临床样本验证显示，nGMG（未治疗全身型MG）患者血小板计数显著高于MMS组及健康对照组。

批量RNA测序揭示血小板转录组改变

与HC相比，nMG血小板存在189个上调基因和250个下调基因。GO和KEGG富集分析显示，这些基因显著富集于免疫反应调节、吞噬作用、Fcγ受体信号通路及糖代谢途径。转录因子分析提示STAT、ETS等家族可能参与调控血小板免疫活性。

MG血小板CD62P表达升高、sCD40L释放增加及形态学改变

流式细胞术显示nMG患者CD62P⁺血小板比例显著增高，血浆sCD40L水平上升且与QMG评分正相关。形态学分析表明nMG血小板体积减小、颗粒性降低，透射电镜观察到伪足形成和微颗粒释放增加，这些变化在MMS组有所恢复。

活化血小板与白细胞聚集形成的后果

nMG患者血小板-白细胞聚集体（PLAs）和血小板-中性粒细胞聚集体（PNAs）显著增多，且PNAs比例与QMG评分正相关。静脉注射免疫球蛋白（IVIg）或长期免疫抑制治疗后，PNAs水平下降早于临床评分改善。

血小板与中性粒细胞的双向激活

体外共培养实验证明，nMG来源的中性粒细胞可通过NETs形成激活血小板，而活化的血小板又进一步促进中性粒细胞释放NETs，形成正反馈循环。该效应在MMS组中被抑制。

MG患者血小板促进Th1并抑制Treg细胞反应

血小板通过非接触方式（依赖可溶性因子）增强CD4⁺ T细胞增殖和Th1型细胞因子（IFNγ、TNFα）分泌，同时抑制Treg细胞分化（Foxp3⁺细胞减少）。血小板培养上清液的作用强于直接共培养。

RANTES是介导MG血小板影响Tn细胞功能的关键因子

中和实验表明RANTES（而非PF4或TGFβ1）是血小板调控T细胞炎症表型的关键因子。nMG患者血小板上清和血浆中RANTES水平显著升高，且与sCD40L水平正相关。阻断RANTES可逆转血小板介导的Th1反应增强和Treg抑制效应。

本研究系统揭示了血小板活化在MG免疫炎症机制中的核心作用。活化的血小板不仅通过表面标志物（如CD62P）和可溶性因子（如sCD40L、RANTES）促进中性粒细胞NETs形成，还直接调节CD4⁺ T细胞分化，导致Th1/Treg平衡失调。值得注意的是，血小板与中性粒细胞之间存在双向正反馈激活环路，这可能成为MG慢性炎症持续的重要机制。研究还发现，血小板活化状态与临床疾病活动度密切相关，且在有效治疗后可逆转，这为其作为生物标志物和治疗靶点提供了依据。

该研究的重大意义在于首次将血小板置于MG免疫炎症网络的核心位置，突破了传统认知中血小板仅参与凝血的功能局限。此外，研究提出的“血小板-中性粒细胞-NETs”轴以及“RANTES-CD4⁺ T细胞”调控机制为开发新型靶向治疗策略（如抗血小板活化疗法、RANTES抑制剂等）奠定了理论基础。未来研究可进一步探索血小板活化触发因素、特定分子互作机制及其在MG个体化治疗中的应用潜力。