综述：多发性硬化症的分子发病机制与治疗干预

本综述系统阐述多发性硬化症（MS）的分子机制与治疗突破，重点解析抗原特异性免疫疗法（ASI）通过调节Treg细胞、靶向髓鞘抗原（MBP/MOG/PLP）等创新策略，相比传统免疫抑制剂（DMTs）可精准恢复免疫耐受。文章深入探讨MS的遗传（HLA-DRB1 * 1501）、环境（EBV感染/维生素D缺乏）及表观遗传互作机制，并涵盖BTK抑制剂、造血干细胞移植（HSCT）等前沿进展，为转化医学提供新方向。

流行病学、临床及病理特征

多发性硬化症（MS）是一种以中枢神经系统（CNS）脱髓鞘、轴突损失和神经炎症为特征的慢性免疫介导性疾病，全球患病率约35.9/10万人，呈明显纬度梯度分布。诊断依赖McDonald标准，结合临床发作、MRI影像（如T2/FLAIR序列病灶）及脑脊液寡克隆带（OCBs）等生物标志物。临床分型包括复发-缓解型（RRMS）、继发进展型（SPMS）和原发进展型（PPMS），其中进行性残疾累积常与慢性活动性病灶（如缓慢扩展病变SELs）相关。

病因与发病机制假说

MS发病机制涉及遗传与环境因素复杂互作。全基因组关联研究（GWAS）已识别233个易感位点，其中HLA-DRB1 * 1501等位点风险显著。环境因素如EB病毒（EBV）感染（感染史使风险增加32倍）、维生素D缺乏、吸烟和肥胖通过表观遗传修饰（如DNA甲基化）调控免疫基因表达。发病机制存在"由外向内"（外周免疫细胞攻击CNS）和"由内向外"（原发性神经变性触发免疫反应）两种假说，二者可能在不同病程阶段共存。

免疫与神经病理机制

MS核心机制为免疫耐受破坏。胸腺中枢选择失效导致自身反应性T细胞（如MBP特异性CD4⁺ T细胞）逃逸，外周调节性T细胞（Treg）功能失调进一步加剧自身免疫。Th1/Th17细胞分泌IFN-γ/IL-17等细胞因子，促进血脑屏障（BBB）破坏和巨噬细胞/小胶质细胞活化。B细胞通过抗原呈递、产生致病性抗体（如抗MOG IgG）及形成脑膜三级淋巴结构参与炎症持续。神经病理表现为脱髓鞘斑块、线粒体功能障碍导致的轴突变性，以及少突胶质前体细胞（OPC）分化受损致再生失败。

治疗策略与临床进展

急性期治疗主要采用大剂量甲基强的松龙。疾病修饰治疗（DMTs）包括：

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  传统免疫抑制剂：干扰素-β、醋酸格拉替雷等中低效药物；
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  高效靶向疗法：抗CD20单抗（奥瑞珠单抗）、S1P调节剂（芬戈莫德）及BTK抑制剂（托莱布鲁替尼在非活动性SPMS中显示31%残疾进展风险下降）；
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  免疫重建疗法：自体造血干细胞移植（HSCT）适用于活动性MS，通过免疫系统重置实现长期缓解。

抗原特异性免疫治疗（ASI）作为新兴策略，通过诱导免疫耐受而非广泛免疫抑制实现精准干预：

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  多肽/蛋白平台：口服髓鞘抗原、 altered peptide ligands（APLs）及可溶性pMHC复合物（如RTL1000）可调控T细胞应答；
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  纳米载体系统：负载MOG_35-55的PLGA纳米粒、磷脂酰丝氨酸脂质体通过靶向树突状细胞（DC）促进耐受表型；
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  细胞疗法：耐受性DC（tolDC）、T细胞疫苗及表达CAR的Treg细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中有效抑制疾病进展。

挑战与未来方向

ASI临床转化面临抗原扩散、递送效率低、个体化方案缺乏等挑战。联合生物标志物（如神经丝轻链NfL）、多组学技术及新型递送系统（如细胞外囊泡）将推动耐受疗法发展。同时需优化临床试验设计，明确治疗窗口期（早期干预更有效），并探索与现有DMTs的联用策略。