SLAMF6异常表达：急性髓系白血病中靶向性免疫逃逸机制的新发现及其治疗潜力

本研究发现SLAMF6（信号淋巴细胞激活分子家族成员6）在60%的急性髓系白血病（AML）病例中异常表达，通过阻断SLAMF6-SLAMF6相互作用可有效逆转T细胞功能抑制，为AML免疫治疗提供了新靶点。

SLAMF6在原始AML细胞中的异常表达

研究团队通过阵列抗体筛选系统对362种细胞表面标志物进行检测，发现在TP53突变的AML患者骨髓样本中，原始CD3⁻CD19⁻CD34⁺CD38^low细胞群体异常高表达SLAMF6。验证实验证实SLAMF6在AML原始细胞中特异性高表达，而在正常造血干细胞和祖细胞（HSPCs）中不表达。单细胞RNA测序数据分析进一步表明，SLAMF6的表达仅限于淋巴细胞谱系（T细胞、B细胞、NK细胞）和嗜酸性粒细胞，在非造血组织中完全缺失。

SLAMF6在AML亚型中的广泛表达

研究显示58%的AML病例（50例中29例）表达SLAMF6，其中24%为高表达，34%为中等表达。在CD34⁺ AML病例中，63%的原始CD34⁺CD38^low细胞群表达SLAMF6。这种表达模式跨越所有主要遗传亚型，包括预后较差的骨髓增生异常相关突变（AML-MR）和TP53突变群体。值得注意的是，64%的复发/难治性AML病例同样表达SLAMF6。

SLAMF6保护AML细胞免受T细胞介导的杀伤

通过CRISPR-Cas9技术敲除KG-1和HNT-34 AML细胞系中的SLAMF6基因后，研究发现T细胞对白血病细胞的杀伤效率显著提高（KG-1细胞减少88%）。SLAMF6缺失同时导致T细胞活化标志物CD25和CD69表达上调，T细胞增殖增加47%。在HLA错配共培养体系中，SLAMF6缺失同样增强了T细胞对AML细胞的杀伤作用。机制研究表明，SLAMF6缺失可上调PDL1表达，提示SLAMF6与PD1/PDL1通路可能存在交互作用。

SLAMF6阳性AML病例显示初始T细胞富集

对39例AML病例的T细胞群体分析发现，SLAMF6高表达病例中CCR7⁺CD45RA⁺初始T细胞频率显著升高（CD8⁺区室增加7倍）。单细胞RNA测序分析进一步证实，SLAMF6高表达AML病例中初始T细胞富集，记忆T细胞相应减少。这些初始T细胞不表达衰竭标志物（PD1、LAG3、TIM3等），表明SLAMF6通过抑制T细胞活化而非诱导衰竭来实现免疫逃逸。

靶向SLAMF6二聚化位点的抗体介导抑制

研究团队通过噬菌体展示技术开发了特异性靶向SLAMF6二聚化界面的全人源抗体TNC-1。氢氘交换质谱（HDX-MS）分析显示TNC-1结合表位与SLAMF6-SLAMF6相互作用界面重叠。功能实验证明TNC-1能够竞争性抑制SLAMF6与自身配体的结合，且采用LALA突变型hIgG1 Fc结构域设计，避免了抗体依赖性细胞毒性（ADCC）等Fc介导效应。

SLAMF6阻断诱导体外T细胞对AML细胞的杀伤

在共培养实验中，TNC-1抗体以剂量依赖性方式诱导T细胞介导的AML细胞杀伤（HNT-34细胞减少75%，KG-1细胞减少58%，THP-1细胞减少45%）。在HLA匹配的NY-ESO TCR/pMHC模型中，TNC-1处理进一步增强了特异性T细胞反应（AML细胞减少62%）。单细胞RNA测序分析显示，TNC-1处理导致AML细胞中细胞分裂、蛋白质翻译和大分子生物合成相关基因下调，同时氧化应激反应基因上调。

SLAMF6阻断抗体TNC-1在体内诱导T细胞杀伤

在人工造血系统重建的NSG-S小鼠模型中，TNC-1治疗显著降低了白血病负荷（骨髓中减少50%，脾脏中减少63%），并伴随脾脏重量减轻。对照实验证实该效应完全依赖于人源效应细胞的存在，且对SLAMF6敲除细胞无效。重要的是，TNC-1处理不影响正常HSPCs的存活和功能，表明SLAMF6阻断具有良好特异性。

讨论

本研究首次在癌症中发现SLAMF6的异常表达作为一种免疫逃逸机制。与CD33、CD47等传统AML靶点不同，SLAMF6在正常HSPCs中不表达，显著降低了靶向治疗的脱靶风险。SLAMF6表达与特定遗传异常无直接关联，表明其上调可能是AML细胞逃避T细胞监视的适应性机制。研究开发的TNC-1抗体通过特异性阻断SLAMF6二聚化界面逆转免疫抑制，为AML免疫治疗提供了新的方向。