Nature Genetics:从乙酰化入手,开辟前列腺癌治疗的新途径

时间:2025年10月23日
来源:AAAS

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近日,密歇根大学罗格尔癌症中心的研究人员发现,组蛋白N2B N端乙酰化(H2BNTac)是这类增强子的重要化学标记。他们进一步揭示,乙酰转移酶p300和CBP负责添加这些标记,并与雄激素受体协同激活增强子,促进前列腺癌的生长。

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前列腺癌是全球男性最常见的癌症之一,也是造成癌症相关死亡的主要原因。这种癌症对增强子的依赖性增加,后者可以激活促癌基因。

近日,密歇根大学罗格尔癌症中心的研究人员发现,组蛋白N2B N端乙酰化(H2BNTac)是这类增强子的重要化学标记。

他们进一步揭示,乙酰转移酶p300和CBP负责添加这些标记,并与雄激素受体协同激活增强子,促进前列腺癌的生长。这项成果发表在《Nature Genetics》杂志上。

研究人员发现,前列腺癌中的H2BNTac、p300和CBP水平与正常组织相比均升高。

在前列腺癌细胞中开展的实验表明,p300和CBP是雄激素受体调控活性增强子的关键因素,其双重降解可消除高活性增强子上的H2BNTac和H3K27ac,能够有效抑制致癌转录。

基于这些新发现,研究人员开发出一种化合物CBPD-409,它可以选择性降解p300和CBP,消除H2BNTac标记,并抑制致癌雄激素受体活性。CBPD-409效力强劲,可口服给药。

共同通讯作者、密歇根大学的Arul Chinnaiyan教授表示:“这项研究最初是为了深入了解与前列腺癌相关的染色质机制。但我们发现,当p300和CBP降解后,雌激素受体增强子位点的H2BNTac水平就会降低。”

“CBPD-409能够选择性地快速清除H2BNTac。相比之下,溴结构域抑制剂虽同属靶向p300和CBP的药物,但无法完全抑制其活性。”

此外,研究人员发现,H2BNTac含量较高的细胞对该药物更敏感。这种敏感性表明,CBPD-409也许能在特定的前列腺癌患者群体中发挥更有效的作用。

他们还发现,CBPD-409能在去势抵抗性前列腺癌模型中诱导肿瘤消退,且在小鼠体内耐受性良好。

尽管此前靶向p300/CBP的小分子抑制剂已显示出良好的前景,但它们在前列腺癌中的临床疗效有限,部分原因在于它们不能完全破坏p300/CBP功能。

“这一治疗缺口凸显了我们需要更深入地了解p300和CBP如何促进雄激素受体驱动的前列腺癌发生。这项研究揭示了靶向蛋白质降解的独特优势,”Chinnaiyan谈道。

共同通讯作者、密歇根大学的Shaomeng Wang教授表示:“这些有潜力的临床前发现支持开发p300/CBP选择性降解剂,用于去势抵抗性前列腺癌的临床治疗。”


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