综述：靶向蛋白质稳态用于癌症治疗：当前进展、挑战与未来展望

本综述系统梳理了肿瘤细胞内蛋白质稳态（proteostasis）调控网络，重点阐述靶向蛋白质稳态（包括泛素-蛋白酶体系统（UPS）、未折叠蛋白反应（UPR）、热休克反应（HSR）等）在诱导蛋白酶毒性细胞死亡、克服肿瘤耐药、增强免疫治疗及放疗效果中的最新进展与挑战，为开发新型抗癌策略提供重要理论依据。

蛋白质稳态网络：肿瘤细胞的生存基石

蛋白质稳态（proteostasis）是指细胞内蛋白质合成、折叠与降解的动态平衡，对维持细胞功能至关重要。肿瘤细胞因高速增殖和基因突变，面临严重的蛋白酶体应激（proteotoxic stress）。为应对这一挑战，肿瘤细胞演化出复杂的蛋白质稳态调控网络，包括分子伴侣介导的蛋白质折叠、泛素-蛋白酶体系统（UPS）介导的蛋白质降解、内质网未折叠蛋白反应（UPR）、热休克反应（HSR）以及自噬-溶酶体通路（ALP）等。这些通路相互交织，共同维护肿瘤细胞的蛋白质稳态，促进肿瘤进展和治疗抵抗。

蛋白酶体应激反应：肿瘤细胞的适应性机制

在肿瘤发生过程中，RAS-MAPK、PI3K-AKT-mTOR等信号通路增强蛋白质合成，同时基因突变导致大量错误折叠蛋白积累。肿瘤细胞通过激活HSR、UPR、UPS等应激反应通路缓解蛋白酶体应激。例如，HSF1（热休克因子1）的激活可上调HSP70、HSP90等分子伴侣表达，促进错误折叠蛋白的再折叠；UPR通过PERK-eIF2α-ATF4-CHOP、IRE1-XBP1和ATF6三条信号通路减轻内质网应激；UPS则通过泛素化修饰和蛋白酶体降解清除异常蛋白。这些适应性反应使肿瘤细胞能够在恶劣的微环境中生存和增殖。

蛋白酶毒性诱导的肿瘤细胞死亡：多种机制并存

严重的蛋白酶体应激可导致肿瘤细胞通过多种机制死亡，包括凋亡、铁死亡（ferroptosis）、坏死、副凋亡（paraptosis）和铜死亡（cuproptosis）。例如，UPR激活的CHOP可上调DR5、NOXA等促凋亡因子，诱导线粒体途径的细胞凋亡；蛋白酶体抑制可导致活性氧（ROS）积累，促进铁死亡；内质网和线粒体肿胀则是副凋亡的典型特征。这些死亡机制为靶向蛋白质稳态的癌症治疗提供了理论基础。

靶向蛋白质稳态的癌症治疗策略：从实验室到临床

目前，靶向蛋白质稳态的治疗策略主要集中在开发蛋白酶体抑制剂（如Bortezomib、Carfilzomib）、UPR抑制剂（如PERK抑制剂GSK2606414、IRE1抑制剂KIRA8）、HSR/HSP抑制剂（如HSP90抑制剂Geldanamycin、HSP70抑制剂VER-155008）等。这些药物在临床前研究中显示出显著抗肿瘤活性，其中蛋白酶体抑制剂已成功用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗。然而，单一靶向策略常因肿瘤细胞通过其他通路代偿而受限，因此多通路联合靶向（如蛋白酶体抑制剂与HSP90抑制剂联用）成为未来发展方向。

挑战与展望：精准靶向肿瘤蛋白质稳态

尽管靶向蛋白质稳态的策略具有广阔前景，但仍面临诸多挑战。首先，肿瘤细胞蛋白质稳态网络的复杂性和冗余性导致单一靶向效果有限；其次，现有药物对正常组织的毒性限制了其临床应用；此外，肿瘤耐药性的出现也制约了长期疗效。未来研究应着重于揭示肿瘤特异性蛋白质稳态调控机制，开发高选择性药物，并探索其与免疫治疗、放疗等的联合应用策略。

靶向脆弱性：肿瘤细胞的阿喀琉斯之踵

值得注意的是，肿瘤细胞的某些特性使其对蛋白质稳态扰动特别敏感。例如，PTEN缺失或EGFR/HER2过表达的肿瘤细胞因蛋白质合成水平升高，对蛋白酶体抑制剂更敏感；NRF2激活可增强蛋白酶体活性，使肿瘤细胞更依赖UPS；致癌突变p53可通过增强HSF1活性和蛋白酶体功能，重塑蛋白质稳态网络，从而创造可靶向的脆弱性。这些发现为精准识别适合靶向蛋白质稳态治疗的肿瘤患者提供了依据。

克服肿瘤耐药：蛋白质稳态调控的新角色

蛋白质稳态重塑在肿瘤耐药中发挥关键作用。化疗和靶向治疗可诱导肿瘤细胞UPR和HSR激活，促进DNA损伤修复、药物外排等耐药机制。抑制UPR（如IRE1抑制剂）或HSR（如HSF1抑制剂）可逆转肿瘤细胞对KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂等的耐药性。例如，在KRAS突变肿瘤中，IRE1α抑制剂MKC8866可克服对MAPK通路抑制剂的耐药；在BRAF V600E突变黑色素瘤中，PERK抑制剂GSK2606414可恢复对BRAF抑制剂的敏感性。

增强肿瘤免疫治疗：蛋白质稳态与免疫微环境的对话

靶向蛋白质稳态还可调节抗肿瘤免疫反应。蛋白酶体抑制剂（如Bortezomib、Carfilzomib）可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），促进树突状细胞（DC）活化和T细胞应答；UPR调节巨噬细胞极化，IRE1α抑制剂可抑制M2型巨噬细胞分化；HSP90抑制剂可下调PD-L1表达，增强抗PD-1/PD-L1疗效。这些发现为联合靶向蛋白质稳态和免疫检查点抑制剂提供了理论依据。

提升放疗效果：蛋白质稳态调控的放射增敏作用

放疗可诱导肿瘤细胞蛋白质损伤和应激反应。蛋白酶体抑制剂（如Bortezomib）可通过抑制NF-κB活化增强放疗诱导的凋亡；UPR抑制剂（如IRE1α抑制剂Kira8）可逆转胰腺癌的放疗抵抗；HSP90抑制剂（如17-AAG）可破坏DNA损伤修复，增加放射敏感性。热疗（HT）可通过诱导蛋白质损伤增强放疗效果，但其效应可能被HSR削弱，提示联合HSF1/HSP90抑制剂可能改善疗效。

结论与未来方向

靶向蛋白质稳态为癌症治疗提供了新的视角和策略。通过干扰肿瘤细胞的蛋白质质量控制网络，可诱导蛋白酶毒性细胞死亡并增强传统治疗的疗效。未来研究应致力于阐明肿瘤特异性蛋白质稳态调控机制，开发高效低毒的药物，并探索合理的联合治疗策略。随着对蛋白质稳态网络认识的深入，靶向蛋白质稳态有望成为癌症治疗的重要支柱。