综述：FLT3失调的新分子机制：从急性髓系白血病经验到急性淋巴细胞白血病的治疗启示

本综述系统阐述了FLT3（Fms样酪氨酸激酶3）在急性白血病中的最新研究进展。文章不仅总结了FLT3在急性髓系白血病（AML）中的经典突变（如ITD/TKD）及其靶向治疗经验，更着重揭示了其在急性淋巴细胞白血病（ALL）中独特的激活机制，包括非经典突变、表观遗传调控、环状RNA（circRNA）融合及三维基因组（3D基因组）改变等。作者探讨了基于FLT3抑制剂（FLT3i）、抗体及CAR-T等新兴疗法在ALL中的应用潜力，强调了将FLT3表达谱和全编码突变筛查纳入ALL（及AML）诊断，以实现精准医疗的迫切性。本文为FLT3作为泛白血病靶点的重新定义提供了有力证据。

背景

Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）是一种跨膜受体，在造血过程中扮演关键角色，主要通过调节造血干细胞和祖细胞的增殖与分化发挥作用。在急性髓系白血病（AML）中，FLT3是最常发生突变的基因之一，约占新诊断成人患者的25-30%。相比之下，其在急性淋巴细胞白血病（ALL）中的研究历史较短，但近年来，FLT3作为ALL中关键致癌枢纽的重要性日益凸显。

FLT3结构、激活与信号转导

FLT3基因位于13号染色体长臂12区（13q12），包含24个外显子，编码一个由993个氨基酸组成的III类受体酪氨酸激酶（RTK）。其蛋白结构包括：一个具有五个免疫球蛋白样结构域（D1-D5）的N端胞外区、一个跨膜区以及一个由近膜结构域（JMD）和两个酪氨酸激酶结构域（TKD1和TKD2）组成的胞内模块。

在正常生理状态下，FLT3与其配体（FL）结合后发生二聚化、构象改变及自磷酸化，从而激活下游多条信号通路，包括JAK/STAT、RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR通路，进而调控细胞增殖、存活、代谢和蛋白合成。值得注意的是，FLT3-ITD突变能直接驱动STAT5的磷酸化和转录活性，这是FLT3-wt和FLT3-TKD细胞中所不具备的特征。

ALL与AML中的FLT3突变与失调

经典FLT3突变

FLT3的经典突变主要包括内部串联重复（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶结构域点突变（FLT3-TKD）。在AML中，FLT3-ITD和FLT3-TKD的发生率分别约为25-30%和7-10%，FLT3-ITD是明确的预后不良指标。在ALL中，FLT3突变总体发生率较低（约5%），但在特定亚型中频率较高，如KMT2A重排（KMT2A-r）ALL、高超二倍体ALL、早期T细胞前体ALL（ETP-ALL）以及PAX5-alt（PAX5改变）亚型。FLT3-ITD与ALL患者较低的最小残留病（MRD）阴性率和较差的总生存期（OS）相关。

超越经典突变：非经典突变与其他罕见基因组改变的新兴格局

随着二代测序（NGS）技术的广泛应用，越来越多的非经典FLT3突变在白血病中被发现，这些突变遍布FLT3的所有结构域，包括非经典点突变（NCPM）、框内插入缺失（INDEL）以及JM或TKD1以外的ITD。

值得注意的是，ALL中非经典突变的比例（约58-59%）远高于AML（约11%）。部分非经典突变（如N676K、A680V、D839G等）已被证实具有激活特性，能导致FLT3组成性磷酸化，并可能对FLT3抑制剂（FLT3i）敏感。此外，罕见的ETV6::FLT3等基因易位也可导致FLT3的配体非依赖性激活。

FLT3失调的新机制

除了突变，FLT3在白血病中经常出现过表达，其调控机制复杂多样。

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  转录因子调控：多种转录因子如HOXA9、MEIS1、MYB、PAX5等可调节FLT3的转录。在ZNF384重排（ZNF384-r）的B-ALL中，ZNF384融合蛋白可结合到FLT3基因上游的特异性增强子（z-FLT3），通过组蛋白修饰（如H3K27ac、H3K4me3）和染色质结构改变，持续激活FLT3转录。
  
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  环状RNA融合：在约10%的儿科ALL病例中发现了URAD::FLT3读通融合环状RNA（rt-circRNA），该融合保留了FLT3的TKDs，可能与疾病进展和不良预后相关。
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  三维基因组改变：13q12.2区域的缺失可通过破坏拓扑关联结构域（TAD）边界，导致增强子劫持，从而驱动FLT3过表达。另一种缺失则可能引起染色质环化，导致邻近基因CDX2的上调。
  
  FLT3的表达水平在ALL不同分子亚型中存在差异，通常在ZNF384-r、KMT2A-r、高超二倍体ALL以及ETP-ALL中较高。
  

FLT3突变对恶性细胞与白血病微环境相互作用的影响

FLT3的组成性激活，特别是FLT3-ITD，能重塑骨髓微环境，通过上调CXCR4等分子增强白血病细胞在骨髓基质中的滞留，从而介导化疗耐药。FLT3-ITD突变还可通过细胞外囊泡（EV）传递miR-155等，抑制I型干扰素（IFN）免疫应答，并促进T细胞向Th17表型极化，创造有利于白血病生长的免疫抑制微环境。这些机制主要在AML中得到研究，其在ALL中的作用尚待阐明。

ALL中的FLT3抑制剂：从AML经验到新的潜在治疗策略

多种FLT3抑制剂已被开发并主要用于AML的治疗。根据作用机制，可分为I型抑制剂（如米哚妥林 Midostaurin、吉瑞替尼 Gilteritinib），能结合FLT3的活性构象，对ITD和TKD突变均有效；和II型抑制剂（如奎扎替尼 Quizartinib、索拉非尼 Sorafenib），主要结合非活性构象，对ITD突变更有效。

临床前研究表明，某些FLT3i在特定ALL亚型中显示出潜力。例如，吉瑞替尼在ZNF384-r和KMT2A-r的ALL模型（包括细胞系和患者来源异种移植PDX模型）中表现出高效性。奎扎替尼和米哚妥林在KMT2A-r细胞系中也高度敏感。普纳替尼（Ponatinib）对T-ALL和KMT2A-r或Ph+ B-ALL亚型显示出最高疗效。此外，FLT3i与BCL-2抑制剂（如维奈克拉 Venetoclax）的联合使用在临床前模型中显示出协同效应，为联合治疗提供了理论依据。

尽管一些临床试验（如米哚妥林、莱妥拉尼 Lestaurtinib单药治疗ALL）结果有限，但个案报告和亚组分析提示，在分子特征选择的患者群体中（如FLT3高表达的ZNF384-r B-ALL或FLT3突变的ETP-ALL），FLT3i可能带来临床获益。克服耐药性是FLT3靶向治疗面临的主要挑战，耐药机制包括FLT3继发突变（如D835、F691L）、旁路信号激活（如AXL、MAPK通路）以及微环境介导的保护等。

靶向FLT3的新疗法

除了小分子抑制剂，其他靶向FLT3的策略也在探索中。例如，Fc优化的FLT3抗体（4G8-SDIEM）可通过增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）发挥作用。FLT3靶向的嵌合抗原受体T细胞（FLT3 CAR-T）和双靶点CD19×FLT3 CAR-T在临床前模型中显示出抗白血病活性，尤其是与吉瑞替尼联用时能加速清除白血病细胞。

结论

FLT3不再仅仅是AML的驱动基因，其在ALL中通过多种独特机制（包括非经典突变和表观遗传失调等）被激活，成为一个重要的泛白血病靶点。对FLT3表达谱和全编码突变进行系统性筛查，将有助于在ALL中识别出可能从FLT3靶向治疗中获益的患者群体。未来的研究方向包括深入探索FLT3在ALL中的激活和耐药机制，开发更有效的FLT3i和联合策略（如FLT3i与BCL-2i、JAK抑制剂联用），以及开展基于生物标志物的临床试验，以优化FLT3导向的干预措施在急性白血病中的应用。